اشکال سیتوکروم p450. سیتوکروم P450. ژن های سیتوکروم P450 انسانی

پولونینا T.E.

اوکسانا میخائیلونا دراپکینا

- ما برنامه خود را ادامه می دهیم. سخنرانی ها و بحث های ما در مورد زنان در حال پایان است، ما کاملاً وارد مقررات شده ایم، بنابراین سعی می کنیم آنها را رها نکنیم. پروفسور تاتیانا اوگنیونا پولونینا بخش گوارش را باز می کند. سخنرانی ها "نقش خانواده سیتوکروم P450 در پاتوژنز و درمان بیماری کبد چرب غیر الکلی".

تاتیانا اوگنیونا پولونینا، استاد، دکترای علوم پزشکی:

– سیتوکروم P450 (CYP 450) نام خانواده بزرگی از آنزیم های جهانی در بدن انسان است. سیتوکروم P450 نقش مهمی در اکسیداسیون ترکیبات متعددی مانند ترکیبات درون زا (استروئیدها، اسیدهای صفراوی، اسیدهای چرب، پروستاگلاندین ها، لکوترین ها، آمین های بیوژن) و همچنین ترکیبات برون زا (داروها، آلودگی های صنعتی، آفت کش ها، مواد سرطان زا و جهش زاها) دارند. ) دومی را بیگانه بیوتیک می نامند.

در این اسلاید می توانید محل قرارگیری سیتوکروم های P450 را مشاهده کنید. آنها در هپاتوسیت، در سیتوزول قرار دارند. شبکه آندوپلاسمی اساس مکان است. و به طور خاص، غشای لیپیدی که حاوی یک لایه دولایه از فسفولیپیدها است، چندین ساختار متصل روی آن دارد. این یک سیتوکروم است که شامل پروتئین آهن، نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید و اکسیدوردوکتاز است که در مجموعه متابولیک موجود است. داروهاو بیگانه بیوتیک های فوق ارائه شده است.

رایج ترین نمایندگان این گروه که پزشکان به آنها مراجعه می کنند سیتوکروم های P452 AC، P450 2D، P450 2E1، P450 3A4 هستند. این آنزیم‌ها طیف وسیعی از واکنش‌های متابولیکی را کاتالیز می‌کنند و یک سیتوکروم می‌تواند چندین دارو را که ساختار شیمیایی متفاوتی دارند متابولیزه کند. همین دارو در سیتوکروم P450 و در اندام های مختلف اثرات متفاوتی دارد. و به ویژه، مهم ترین سیتوکرومی که ما به آن توجه می کنیم سیتوکروم P450 2E است - مهم ترین ایزوآنزیم سیتوکروم P450، لیپوپروتئین های با چگالی کم را تجزیه می کند.

در حال حاضر، نه تنها روش‌های فنوتیپ‌سازی توسعه‌یافته است که بر اساس ویژگی سوبسترای برخی ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 است، بلکه فعالیت آنزیم خاص و متابولیسم نیز توسط فارماکوکینتیک سوبسترا نشانگر و تغییرات در غلظت ماده بدون تغییر تعیین می‌شود. و متابولیت آن اما تعیین ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 با شناسایی ژن های ایزوآنزیم های مربوطه با استفاده از واکنش زنجیره ای پلیمراز انجام می شود. این ژنوتیپ ایزوآنزیم سیتوکروم P450 نامیده می شود.

در این اسلاید می بینیم که در هپاتوسیت، جایی که شبکه آندوپلاسمی، سیتوکروم P450 که بیش از 50 مورد از آنها وجود دارد و داروهایی که در یک سیتوکروم خاص تجزیه می شوند، قرار دارند، در برخی موارد با سیتوکروم ترکیب شده و تشکیل می شود. وزیکولی که به هپاتوسیت آسیب می رساند و در عین حال باعث ایجاد استرس و سیتوکین ها می شود. منجر به فعال شدن عامل نکروز تومور می شود و به ویژه یک عامل محرک برای راه اندازی کاسپازها است که خود را با فرآیندهای کاتالیزوری نشان می دهد.

بیماری کبد چرب غیر الکلی، که متعاقباً به عنوان یک موجودیت نوزولوژیک شناخته شد، از سال 1980 پس از کشف تغییراتی در کبد بیماران غیرالکلی که مشابه آنهایی بود که در کبد مشاهده شد، بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) نامیده شد. آسیب ناشی از الکل

سابقه طبیعی بیماری کبد چرب غیر الکلی شامل استئاتوز به عنوان مرحله اولیه است که بدون پیشرفت می تواند بدون علامت باشد و استئاتوهپاتیت که با تظاهرات رویشی وحشتناک، سندرم سیتولیز و تظاهرات سوء هاضمه همراه است. با ایجاد فیبروز، یک مشکل نسبتا جدی ایجاد می شود - سیروز کبدی، و متعاقباً فشار خون بالا و کارسینوم پورتال ایجاد می شود.

من می خواهم توجه شما را به این واقعیت جلب کنم که در سال 1894، کیرنان یک معماری کبدی خاص را پیشنهاد کرد که از یک ساختار تیر تشکیل شده است. در حاشیه پرتوها، که از سلولهای کبدی چند ضلعی تشکیل شده است، یک سه گانه وجود دارد: مجرای صفراوی، ورید باب و شریان. این اسلاید نشان دهنده یک کبد سالم طبیعی و نفوذ چربی سلول های کبدی است. استئاتوز کبد که یکی از اولین مراحل ایجاد بیماری کبد چرب غیر الکلی است، به شکل مورفولوژیکی در این نمودار ارائه شده است.

گزینه بعدی برای توسعه فرآیند التهابی، که منجر به گسترش بافت فیبری در سراسر کبد می شود، شاهد استئاتوهپاتیت و متعاقبا سیروز کبدی با ایجاد فشار خون پورتال هستیم. بیشتر اوقات ، این سیروز میکروندولار کبد است که قبلاً به وضوح در مراحل توسعه بیماری کبد چرب غیر الکلی ایجاد شده است ، همراه با فشار خون پورتال ، وریدهای واریسی مری ، معده ، عوارض معمولی است. سیروز کبدی و مرگ

در مورد استئاتوهپاتیت غیر الکلی، شایع ترین پیشرفت ها مواردی هستند که اغلب به عنوان بیماری های همزمان همراه هستند: دیابت، چاقی در بیماران، استئاتوهپاتیت غیر الکلی تا 75٪ ایجاد می شود و اگر دیابت و چاقی با هم ترکیب شوند، 90٪ بیماران به بیماری کبد چرب غیر الکلی مبتلا هستند.

بدون شک کبد ارگان هدف اصلی است که تحت تأثیر سندرم متابولیک قرار می گیرد. مقاومت به انسولین یک ویژگی کلیدی است که اساس تجمع چربی داخل هپاتوسیتی، کبد چرب، استئاتوهپاتیت غیر الکلی و سیروز کبدی است.

من می خواهم به این واقعیت توجه کنم که سندرم متابولیک نه تنها شامل اختلال در تحمل گلوکز، بلکه اختلالات چربی خون، چاقی شکمی- احشایی، مقاومت به انسولین و هیپرانسولینمی، فشار خون شریانی، آترواسکلروز اولیه، اختلال هموستاز، هیپراوریسمی، هیپرآندروژنیسم است. می‌خواهم بگویم که بیماری کبد چرب غیرالکلی، استئاتوز، بخشی از سندرم متابولیک است و در حال حاضر یک پنج‌گانه است که قبلاً به آن «چهاربه مرگ‌بار» می‌گفتند.

عوامل خطر ارائه شده در این اسلاید گاهی اوقات بسته به آن تغییر می کند کشورهای مختلفبه ویژه، مواضع آمریکا و مواضع اروپا کمی متفاوت است. اما، با این وجود، دور کمر، سطح تری گلیسیرید، لیپوپروتئین، فشار خون، به ویژه 130/85، سطح گلوکز شاخص هایی هستند که باید در بیمار مبتلا به سندرم متابولیک کنترل شوند.

بیماری های مرتبط با متابولیسم لیپیدها عبارتند از: بیماری کبد چرب غیر الکلی، دیابت نوع 2، بیماری کرونری کبد، فشار خون بالا.

در طرح پاتوژنز، مقاومت به انسولین بافت چربی از اهمیت ویژه ای برخوردار است. افزایش لیپوژنز، یعنی افزایش سطح اسیدهای چرب، افزایش سنتز تری گلیسیرید و سمیت چربی منجر به ایجاد مقاومت به انسولین می شود و این منجر به اختلال عملکرد متابولیک، استرس شبکه آندوپلاسمی می شود که در آن متابولیسم اسیدهای چرب و به ویژه لیپوپروتئین ها نیز رخ می دهد و باعث فعال شدن التهاب می شود. اینها سلول‌های کوپفر و سلول‌های ستاره‌ای هستند که نه تنها منجر به افزایش سطح لیپیدهای با چگالی بسیار کم می‌شود، بلکه بدون شک این امر منجر به ایجاد استئاتوهپاتیت همراه با فیبروز می‌شود و ما فعالیت فرآیندی را دریافت می‌کنیم که به سمت سیروز حرکت می‌کند. از کبد

در سطح هپاتوسیت، اسیدهای چرب تحت استری شدن به تری گلیسیرید قرار می گیرند و به عنوان لیپوپروتئین با چگالی کم صادر می شوند، وضعیتی در سلول کبدی طبیعی که با اکسیداسیون در میتوکندری ها، پراکسی زوم ها و میکروزوم ها همراه است.

بدون شک در مکانیسم مقاومت به انسولین که در اینجا ارائه می شود، نقش کلیدی مربوط به عامل نکروز تومور، رادیکال های آزاد، لپتین، اسیدهای چرب و افزایش لیپولیز است که منجر به جذب اسیدهای چرب، نقض بتا می شود. اکسیداسیون اسیدهای چرب در میتوکندری و همچنین تجمع اسیدهای چرب در سلولهای کبدی.

القای سیتوکروم های P450 4A11 و P450 2E1 منجر به پراکسیداسیون لیپیدی می شود که بدون شک منجر به فعال شدن عوامل مرتبط با تجمع تری گلیسیرید می شود. هیپرانسولینمی یک عامل کلیدی است که منجر به مقاومت به انسولین می شود. همچنین منجر به افزایش گلیکولیز، سنتز اسیدهای چرب و تجمع تری گلیسیرید در سلول های کبدی می شود.

اسلاید بعدی مکانیسم تعامل بین اکسیداسیون میکروزومی و بتا اکسیداسیون میتوکندری را نشان می دهد. توجه داشته باشید که اکسیداسیون Ω میتوکندری و اکسیداسیون β میتوکندری منجر به تحریک گیرنده‌های بتا اکسیداسیون پراکسی‌زومی و به‌ویژه گیرنده‌های فعال‌شده با تکثیر پراکسی‌زومی می‌شود. این منجر به تجمع یک پروتئین خاص و بر این اساس استیل کوآنزیم A می شود که مکانیسمی را انباشته و تحریک می کند که منجر به اضافه بار اسیدهای چرب دی کربوکسیلیک می شود.

در اسلاید بعدی می بینید که استئاتوهپاتیت و فیبروز در پس زمینه گونه های اکسیژن فعال میتوکندری شکل می گیرند. نکته کلیدیبرای شروع فیبروز بدون شک تجمع مالون دی آلدئید است که منجر به تشکیل ارتشاح های التهابی، فیبروز و فعال شدن سلول های ستاره ای می شود. سلول های ستاره ای باعث القای سایتوکین هایی مانند فاکتور نکروز تومور و فاکتورهای رشد تبدیل کننده می شوند. کاهش سیستم آنتی اکسیدانی منجر به راه اندازی Fas-legand، یک گونه اکسیژن فعال میتوکندری می شود، نکروز سلول های کبدی رخ می دهد، و متعاقباً بافت فیبری ایجاد می شود که اساس توسعه سیروز است.

این اسلاید نموداری را نشان می دهد؛ لیپیدهای اضافی را می بینید که در سلول کبدی تجمع می کنند. اختلال عملکرد میتوکندری و اختلال عملکرد سیتوکروم P450 منجر به فعال شدن پراکسیداسیون لیپیدی، راه اندازی سلول های کوپفر، سیتوکین های التهابی، فعال شدن سلول های ستاره ای و آپوپتوز می شود که متعاقباً منجر به ایجاد نکروز کبدی می شود.

سندرم متابولیک بسیار مهم است زیرا بیماری کبد چرب غیر الکلی بخشی از سندرم متابولیک است. و نه تنها روی هپاتوسیت، که در آن سطح لیپوپروتئین های کم چگالی و بسیار کم چگالی، تری گلیسیریدها افزایش می یابد (این بسیار مهم است)، بلکه در سلول اندوتلیال نیز وجود دارد. اختلال عملکرد اندوتلیال رخ می دهد و لحظه ای نیز ایجاد می شود که با پراکسیداسیون لیپیدی، تجمع موادی که بر آترواسکلروز، مرگ ناگهانی و حملات قلبی تأثیر می گذارد، مرتبط است.

بدون شک افزایش سطح اسیدهای چرب آزاد با سلول های چربی مرتبط است. و کاهش کلسترول استری شده به ویژه منجر به تنش های مختلف گیرنده هسته ای می شود. و به اصطلاح گیرنده تکثیرکننده پراکسی زوم فعال در حال حاضر اهمیت ویژه ای دارد؛ تمام توجه دانشمندانی که با چاقی، دیابت و بیماری کبد چرب غیر الکلی کار می کنند به آن معطوف شده است.

یک مونوسیت (ماکروفاژ)، در برخی موارد، با افزایش سطح پاسخ‌دهنده‌های التهابی (فاکتور نکروز تومور، اینترلوکین-6، گیرنده‌های شبه غشایی، اسیدهای چرب آزاد) نیز باعث ایجاد وقایعی می‌شود که به طور خاص با اثرات پاتولوژیک چربی مرتبط است. اسیدها

معیارهای ارزیابی مقاومت به انسولین از سال 1985 برای همه شناخته شده است. این شاخص توسط شاخص HOMA - ارزیابی مدل هموستازی، و شاخص QUICKI مدرن تر - حساسیت به انسولین کمی تعیین می شود. غلظت انسولین، گلوکز سرم و هنجارها در اینجا ارائه شده است.

لازم به ذکر است که همه بیماران مبتلا به بیماری کبد چرب غیر الکلی نیاز به بیوپسی کبد ندارند. ما در حال حاضر نقاطی داریم که ما را قادر می سازد تا سطح نفوذ چربی کبد را تعیین کنیم. و به ویژه این فیبروتست است.

در الگوریتم تشخیص بیماری کبد چرب غیر الکلی نه تنها به علائم خاص، بلکه به فعالیت آنزیم های آلانین و آسپارتیک ترانس آمیناز، گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز، آلکالین فسفاتاز توجه می کنیم و به مصرف الکل نیز توجه می کنیم. که توسط همکاران قبلی مورد بحث قرار گرفت. و البته من می خواهم توجه را به عوامل خطر جلب کنم: سندرم متابولیک، مقاومت به انسولین، دیابت. برای اصلاح این وضعیت درمان و در صورت لزوم بیوپسی کبد تجویز می شود. بدون شک، اندیکاسیون مطلق برای بیوپسی مورد نیاز است. و اگر شاخص توده بدن از 35 و 40 تجاوز کند، اقداماتی در حال انجام است که مربوط به درمان جراحی است.

توجه شما را به تعدادی از داروها (گلوکوکورتیکوز غیراستروئیدی - ضد التهابی و داروهای استروئیدی، آنتی بیوتیک های تتراسایکلین)، تعدادی از عوامل تغذیه ای (روزه داری، کاهش وزن سریع، مداخلات جراحی، عوامل ژنتیکی متابولیک، در ... به ویژه، هموکروماتوز ارثی، سموم مختلف) و سایر بیماری های همراه. این برای تشخیص افتراقی بسیار مهم است.

در مرحله استئاتوز، درمان چاقی، مقاومت به انسولین و دیس لیپیدمی مهم است. در مرحله استئاتوهپاتیت مهمترین نکتهاز بین بردن استرس اکسیداتیو، التهاب و فیبروز است.

القای بیش از حد سیتوکروم P450 2E به دلیل انتشار رادیکال های آزاد، اثرات مضری بر سلول های کبدی دارد. فسفولیپیدهای ضروری نه تنها به عنوان آنتی اکسیدان عمل می کنند، بلکه به عنوان یک عامل بسیار مهم برای کاهش فعالیت سیتوکروم 2E1 عمل می کنند، همانطور که در آثار M. Aleynik نشان داده شده است. نتایج برخی از مطالعات نشان می دهد که معرفی فسفولیپیدهای ضروری می تواند القای سیتوکروم P450 2E را کاهش دهد (کار ولادیمیر تروفیموویچ ایواشکین، که در سال 2004 با مارینا ویکتورونا مایوسکایا در منابع روسی ارائه شد).

سلول های ستاره ای در شکل گیری مرحله نهایی بیماری کبد چرب غیر الکلی شرکت می کنند. و در آزمایشات آزمایشگاهی نشان داده شده است که پیشگیری کامل از فعال شدن سلول های ستاره ای با استفاده از مهارکننده های CYP2E1 از ایجاد سیروز جلوگیری می کند.

توجه شما را به این نکته جلب می کنم که نه تنها نویسنده روسی M. Aleynik، بلکه نویسنده ژاپنی Akiyama در مجله "Hepatology" در سال 2009، بر اساس مدل آسیب کبدی الکلی، به سیتوکروم P450 نیز توجه کرده است. 2E، استیل کوآ اکسیداز و نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید اکسیدازها، که فسفولیپیدهای ضروری فعالیت ضد التهابی، ضد آپوپتوز و ضد فیبروتیک را در این آسیب شناسی نشان می دهند.

این یک نسخه نظری از فرض استفاده از مهارکننده های سیتوکروم P450 و به ویژه داروی "Essentiale" است که مرجع است و مهمترین نکته برای مهار سیتوکروم P450 2E و بر این اساس P450 4A11 است. این از اکسیداسیون لیپیدها، گلیکولیز و کاهش سنتز اسیدهای چرب جلوگیری می کند.

داروهای زیر در درمان بیماری کبد چرب غیر الکلی استفاده می شود: حساس کننده های انسولین، آنتی اکسیدان ها، محافظ های کبدی، ضد میکروبی ها.

اما من می خواهم توجه را به فسفولیپیدهای غشایی جلب کنم. آنها اجزای اصلی چربی غشای سلولی هستند. آسیب به غشاهای فسفولیپید منجر به سندرم سیتولیز می شود و گونه های اکسیژن فعال اضافی منجر به آسیب به غشاهای فسفولیپیدی بر اساس اکسیداسیون γ میکروزومی و اکسیداسیون β پراکسیمال می شود. بر این اساس، آسیب به غشاهای فسفولیپیدی منجر به مرگ سلولی می شود که منجر به شروع فیبروز و فعال شدن سلول های ستاره ای می شود.

آسیب به ساختار کبد آسیب به غشاها است. در نسخه فسفولیپیدهای ضروری، ماده ای است که به جای لیپیدها، غشای سلولی را بازسازی می کند. بازیابی ساختار کبد امکان بازیابی عملکرد کبد را فراهم می کند.

بیماران ما نه تنها از بیماری کبد چرب الکلی، هپاتیت الکلی، بلکه از سایر بیماری های کبدی نیز رنج می برند، این یک واقعیت غیرقابل انکار است. من می خواهم توجه شما را به این واقعیت جلب کنم که طبق مونوگراف E. Kunz (2008)، فسفولیپیدهای ضروری دارای اثر ضد فیبروتیک هستند، اثری که صفرا و غشای سلول های کبدی را تثبیت می کند.

این نشریه ای است که در سال 2008 بر اساس داده های دارویی و بالینی منتشر شد. به نظر می رسد درمان با فسفولیپیدهای ضروری برای کاهش قابل توجه تظاهرات و از بین بردن بیماری کبد چرب با علل مختلف، که به دلیل مصرف الکل، چاقی و حتی اگر علت آن قابل تشخیص نباشد، ایجاد شده است، ترجیح داده می شود.

من می خواهم به این نکته اشاره کنم که مطالعات متعددی در مورد Essential وجود دارد. این مطالعات برای همه شناخته شده است. اما می خواهم بگویم که حتی با دیابت شیرین، Essentiale این امکان را برای بیماران مبتلا به آن فراهم می کند بیماری غیر الکلیکبد برای عادی سازی سطح گلوکز، هموگلوبین گلیکوزیله، کلسترول سرم.

در پایان، می خواهم بگویم که آسیب کبدی که با تجمع چربی در غیاب سوء مصرف الکل مشخص می شود، به عنوان بیماری کبد چرب غیر الکلی شناخته می شود. عوامل خطر عبارتند از چاقی و دیابت نوع 2. در پاتوژنز بیماری کبد چرب غیر الکلی، اهمیت خاصی به فعالیت بیش از حد سیتوکروم P450 2E1 داده می شود. انواع بالینی سیر بیماری: درد در هیپوکندری راست، اختلالات آستنوژیتیو و سوء هاضمه، هپاتومگالی. و الگوریتم تشخیصی ما بر اساس حذف مداوم آسیب های الکلی و ایتروژنیک و همچنین آسیب کبدی ویروسی است.

سیتوکروم P450(CYP450) گروه بزرگی از آنزیم ها است که مسئول متابولیسم ترکیبات آلی خارجی و داروها هستند. آنزیم های خانواده سیتوکروم P450 تبدیل زیستی اکسیداتیو داروها و تعدادی دیگر از مواد زیست ارگانیک درون زا را انجام می دهند و بنابراین، عملکرد سم زدایی را انجام می دهند. متابولیسم طبقات زیادی با مشارکت سیتوکروم ها اتفاق می افتد داروهامانند مهارکننده های پمپ پروتون، آنتی هیستامین هامهارکننده های پروتئاز رتروویروسی، بنزودیازپین ها، مسدود کننده ها کانال های کلسیمو دیگران.

سیتوکروم P450 یک کمپلکس پروتئینی با هم (متالوپروتئین) متصل به کووالانسی است که افزودن اکسیژن را تضمین می کند. هم، به نوبه خود، مجموعه ای از پروتوپورفیرین IX و یک اتم آهن دو ظرفیتی است. عدد 450 نشان می دهد که هم کاهش یافته مرتبط با CO دارای حداکثر جذب نور در طول موج 450 نانومتر است.

سیتوکروم P-450 نه تنها در متابولیسم داروها، بلکه در تبدیل هموگلوبین به بیلی روبین، سنتز استروئیدها و غیره نیز نقش دارد. تمام ایزوفرم های سیتوکروم P-450 در خانواده های CYP1، CYP2، CYP3 گروه بندی می شوند. در داخل خانواده ها، زیرخانواده های A، B، C، D، E متمایز می شوند و در زیر خانواده ها، ایزوفرم ها با شماره سریال مشخص می شوند. به عنوان مثال، CYP2C19 نام نوزدهمین سیتوکروم از زیرخانواده "C"، خانواده "2" است. در کل حدود 250 عدد وجود دارد انواع مختلفسیتوکروم P-450 که تقریباً 50 مورد آن در بدن انسان یافت می شود و تنها شش مورد از آنها (CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4) مربوط به متابولیسم دارو هستند.

فعالیت سیتوکروم P-450 تحت تأثیر عوامل زیادی است - سیگار کشیدن، الکل، سن، ژنتیک، تغذیه، بیماری. این عوامل مسئول شکل گیری ویژگی های فردی کار آنزیم های P-450 هستند و اثرات تداخلات دارویی را در یک بیمار خاص تعیین می کنند.

اهمیت سیتوکروم P450 برای گوارش

علاقه اخیر متخصصان گوارش به ایزوفرم های سیتوکروم P450 CYP2C19 و CYP3A4 به دلیل نقش آن ها در متابولیسم مشتقات بنزیمیدازول است که شامل تمام داروهای گروه ATC A02BC "مهارکننده های پمپ پروتون" (omeprazole، panthorapeprazoperazole, ) . از نظر بالینی قابل توجه است که ژن CYP2C19 چند شکلی است و ارزش آن وجود دارد اثر درمانی PPI های مختلف

در میان PPIها، لانزوپرازول بیشترین اثر مهاری را بر روی CYP2C19 نشان می‌دهد و به دنبال آن امپرازول و اسموپرازول به میزان کمتری قرار دارند. اثر رابپرازول حتی کمتر است، اما تیواستر آن که در طی متابولیسم غیر آنزیمی تشکیل می شود، اثر مهاری قابل توجهی بر فعالیت CYP2C19 دارد. پنتوپرازول کمترین اثر را بر CYP2C19 دارد. پانتوپرازول بیشترین اثر مهاری را بر روی CYP3A4 در شرایط آزمایشگاهی دارد و پس از آن (با کاهش اثر) امپرازول، اسموپرازول، رابپرازول و لانزوپرازول قرار دارند. برای بیمارانی که چندین دارو دریافت می کنند، پنتوپرازول در بین PPI ها (Bordin D.S.) ارجحیت دارد.

متابولیسم پنج مهارکننده پمپ پروتون
فلش های تیره تر مسیرهای متابولیکی مهم تری را نشان می دهند.
شکل گرفته شده از مقاله Marelli S., Pace F.

با مشارکت فعال CYP3A4، متابولیسم دومپریدون، سیزاپراید و تعداد زیادیسایر داروها

تعدادی از داروهای گوارشی سیتوکروم CYP3A4 را مهار می کنند و در نتیجه بر فارماکوکینتیک داروهای مصرفی با هم تأثیر می گذارند.

مشکل تداخل دارویی

در عمل بالینی مدرن، استفاده ترکیبی از داروها گسترده است، که با وجود چندین بیماری در بیمار یا اثربخشی ناکافی تک درمانی همراه است. با درمان ترکیبی، تداخل دارویی امکان پذیر است. تقریباً 56 درصد از بیماران زیر 65 سال و 73 درصد از بیماران بالای 65 سال بیش از یک دارو مصرف می کنند. مصرف دو دارو در 6 درصد بیماران منجر به تداخل آنها می شود. تجویز 5 (یا 10) دارو میزان تداخل را تا 50 (یا 100) درصد افزایش می دهد.

به طور بالقوه ترکیبات خطرناکداروها یک مشکل جدی بالینی هستند. شواهدی وجود دارد که 17 تا 23 درصد از ترکیبات دارویی تجویز شده توسط پزشکان بالقوه خطرناک هستند. تنها در ایالات متحده، سالانه 48 هزار بیمار به دلیل تداخلات دارویی ناخواسته جان خود را از دست می دهند. FDA چندین دارو (از جمله داروی پروکینتیک سیزاپراید) را به دلیل تداخلات بالقوه خطرناک آنها با سایر داروها، از جمله مرگ و میر، لغو کرده است.

مکانیسم های اصلی تداخلات دارویی با تغییر در فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک آنها مرتبط است. با توجه به مفاهیم مدرن، مهمترین آنها تغییرات در فارماکوکینتیک در طول متابولیسم دارو با مشارکت سیتوکروم P-450 است.

نمونه ای از یک تداخل خطرناک، تداخل اخیر کشف شده از PPI و کلوپیدوگرل است که به طور گسترده در درمان بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونرقلبها. برای کاهش خطر عوارض گوارشی در بیماران دریافت کننده اسید استیل سالیسیلیکدر ترکیب با کلوپیدوگرل، یک PPI تجویز می شود. از آنجایی که فعال سازی زیستی کلوپیدوگرل با مشارکت CYP2C19 اتفاق می افتد، مصرف PPI های متابولیزه شده توسط این سیتوکروم ممکن است فعال شدن و اثر ضد پلاکتی کلوپیدوگرل را کاهش دهد. در می 2009، در کنفرانس انجمن آنژیوگرافی و مداخلات قلب و عروق (SCAI)، داده هایی ارائه شد که نشان می داد مصرف همزمان کلوپیدوگرل و PPIs به طور قابل توجهی خطر انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، آنژین ناپایدار، نیاز به مداخلات کرونری مکرر و مرگ کرونری را افزایش می دهد. (Bordin D .WITH.).

سیتوکروم CYP2C19

ایزوفرم سیتوکروم P450 CYP2C19 (S-مفنی توئین هیدروکسیلاز) واکنش های 5-هیدروکسیلاسیون حلقه پیریدین و 5 اینچ دی متیلاسیون حلقه بنزیمیدازول را کاتالیز می کند. در بدن انسان، CYP2C19 در هپاتوکیت قرار دارد.

همه انواع جهش های ژن CYP2C19 را می توان به سه گروه تقسیم کرد:

بدون جهش (هوموزیگوت)، آنها همچنین متابولیزه کننده سریع PPIها هستند.
داشتن جهش در یک آلل (هتروزیگوت ها)، نوعی متابولیسم متوسط.
با داشتن جهش در هر دو آلل، آنها همچنین متابولیسم آهسته PPIها هستند.

شیوع ژنوتیپ های CYP2C19، نوع متابولیسم و تأثیر PPI ها در درمان بیماری های مرتبط با اسید در جدول آورده شده است:

ژنوتیپ CYP2C19	شیوع (Tkach S.M. و همکاران، 2006)			نوع متابولیسم	نیمه عمر PPI، T½، ساعت (Lapina T.L.)	اثر مهاری اسید PPIs
ژنوتیپ CYP2C19	شیوع (Tkach S.M. و همکاران، 2006)	قفقازی	نژاد مغولوئید	نوع متابولیسم	نیمه عمر PPI، T½، ساعت (Lapina T.L.)	اثر مهاری اسید PPIs
بدون جهش (هوموزیگوت)	90 درصد جمعیت قفقازی	50,6 %	34,0 %	سریع	1	کوتاه
جهش در کوچه اول (هتروزیگوت)	10 درصد جمعیت قفقازی	40,5 %	47,6 %	حد واسط	-	میانگین
جهش در هر دو کوچه	20-30 درصد جمعیت آسیایی	3,3 %	18,4 %	آهسته. تدریجی	2–10	بالا

متابولیزه کننده های آهسته از متابولیسم های سریع و متوسط با غلظت دو برابر بیشتر PPI در پلاسمای خون و نیمه عمر متمایز می شوند. پلی مورفیسم ژن کد کننده ایزوفرم 2C19 نرخ های متفاوتی از متابولیسم PPI را در بیماران تعیین می کند. در رابطه با موارد فوق، انتخاب PPIها توصیه می شود تحت نظارت انجام شود PH متری روزانه(Khavkin A.I.، Zhikhareva N.S.، Drozdovskaya N.V.).

CYP2C19 به طور فعال داروهای زیر را متابولیزه می کند: داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (آمی تریپتیلین، کلومیپرامین، ایمی پرامین)، ضد افسردگی - مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین سیتالوپرام، ضد افسردگی - مهارکننده MAO موکلوبمید، ضد تشنج ها و داروهای ضد صرع، pdiazepenobarihenal، p. نوردازپام)، پروتون-تشنج مهارکننده‌های MP (امپرازول، پانتورازول، لانسوپرازول، رابپرازول و اسمومپرازول)، داروی ضد مالاریا پروگوانیل، NSAIDs دیکلوفناک و ایندومتاسین، و همچنین: وارفارین، گلیکلازید، کلوپیدوگرل، پروپرانولول، سیکلوفوسترول‌استرول، تئولوفوسترول، تپرونیناترولین، تئولوفسفامید کاریزوپرودول، وریکونازول و دیگران
مهارکننده های قوی CYP2C19: موکلوبماید، فلووکسامین، کلرامفنیکل (کلرامفنیکل)
مهارکننده های غیراختصاصی CYP2C19: امپرازول و لانسوپرازول PPI، سایمتیدین مسدودکننده H2، NSAID ایندومتاسین، و همچنین فلوکستین، فلبامات، کتوکونازول، مودافینیل، اکسکاربازپین، پروبنسید، تیکلوپیدین، توپیرامات
القاء کننده های CYP2C19: ریفامپیسین، آرتمیزینین، کاربامازپین، نورتی استرون، پردنیزون، خار مریم سنت جان.

تأثیر ژنوتیپ‌های مختلف CYP2C19 بر کارایی ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری

بیماران مبتلا به ژنوتیپ متابولیزورهای "سریع" متابولیسم سریع مهارکننده های پمپ پروتون دارند، بنابراین، اثر ضد ترشحی مصرف دومی در آنها نسبت به افراد دارای فنوتیپ متابولیسم های "متوسط" و "کند" کمتر مشخص است. تفاوت در اثر ضد ترشحی ممکن است تعیین کننده بیشتری باشد سطح پایینقلع و قمع هلیکوباکتر پیلوریدر متابولیسم های "سریع". بنابراین، بیشتر وجود دارد بازدهی بالادرمان ریشه کنی در بیمارانی که ژنوتیپ های متابولیزه کننده "آهسته" (88.9٪) و "متوسط" (82.7٪) در مقایسه با "سریع" بیشتر است (شکل را ببینید).

تأثیر ژنوتیپ‌های مختلف CYP2C19 بر اثربخشی ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری.
BM - متابولیزورهای "سریع"، PM - متابولیزورهای "واسطه"، MM - متابولایزرهای "آهسته" (Maev I.V. و همکاران)

با توجه به اینکه مطالعات ژنتیکی مولکولی برای پزشک متخصص غیرقابل دسترسی است، می توان به متابولیزورهای "سریع" بر اساس تداوم سندرم درد شکمی در روز 3-4 از شروع مصرف PPI و همچنین با در نظر گرفتن موارد زیر مشکوک شد. پویایی اندوسکوپیک آهسته در حین اپیتلیزه کردن فرسایش و نقایص زخمی زخم در بیمار. به نوبه خود، ناکافی بودن اثر ضد ترشحی درمان با PPI را می توان با روش PH-متری روزانه داخل معده تأیید کرد (Maev I.V. و همکاران).

سیتوکروم CYP3A4

آنزیم CYP3A4 واکنش سولفوکسیداسیون را کاتالیز می کند و منجر به تشکیل گروه سولفونیک می شود. CYP3A4 یکی از مهم ترین سیتوکروم ها برای داروها است، زیرا حداقل تا حدی حدود 60٪ از داروهای اکسید شده را تبدیل به زیستی می کند. اگرچه فعالیت CYP3A4 بسیار متفاوت است، اما در معرض پلی مورفیسم ژنتیکی نیست. محل قرارگیری CYP3A4 روی غشای آپیکال انتروسیت‌ها و سلول‌های کبدی روده کوچک، متابولیسم داروها را قبل از ورود دارو به گردش خون سیستمیک تسهیل می‌کند، که به عنوان "اثر عبور اول" شناخته می‌شود.

نقص ژنتیکی در CYP3A4 ممکن است باعث ایجاد سندرم طولانی مدت ثانویه شود. فاصله QTهنگام مصرف سیزاپراید و در نتیجه، ایجاد دیس ریتمی قلبی (Khavkin A.I. و همکاران).

CYP3A4 آنزیم اصلی در متابولیسم داروهای زیر است: سرکوب کننده‌های ایمنی (سیکلوسپورین، سیرولیموس، تاکرولیموس)، داروهای مورد استفاده در شیمی درمانی (آناستروزول، سیکلوفسفامید، دوستاکسل، ارلوتینیب، تیرفوستین، اتوپوزید، ایفوسفامید، پاکلی‌موین‌پوزید، تاکرولیموس، تاکلیتین‌پوسین، تاکرولیموس، سیکلوفسفامید، دوستاکسل، ارلوتینیب. جفیتینیب)، ضد قارچ ها (کلوتریمازول، کتوکونازول، ایتراکونازول)،

سیتوکروم P450(CYP450) گروه بزرگی از آنزیم ها است که مسئول متابولیسم ترکیبات آلی خارجی و داروها هستند. آنزیم های خانواده سیتوکروم P450 تبدیل زیستی اکسیداتیو داروها و تعدادی دیگر از مواد زیست ارگانیک درون زا را انجام می دهند و بنابراین، عملکرد سم زدایی را انجام می دهند. سیتوکروم ها در متابولیسم دسته های زیادی از داروها، مانند مهارکننده های پمپ پروتون، آنتی هیستامین ها، مهارکننده های پروتئاز رتروویروسی، بنزودیازپین ها، مسدود کننده های کانال کلسیم و غیره نقش دارند.

سیتوکروم P-450 نه تنها در متابولیسم داروها، بلکه در تبدیل هموگلوبین به بیلی روبین، سنتز استروئیدها و غیره نیز نقش دارد. تمام ایزوفرم های سیتوکروم P-450 در خانواده های CYP1، CYP2، CYP3 گروه بندی می شوند. در داخل خانواده ها، زیرخانواده های A، B، C، D، E متمایز می شوند و در زیر خانواده ها، ایزوفرم ها با شماره سریال مشخص می شوند. به عنوان مثال، CYP2C19 نام نوزدهمین سیتوکروم از زیرخانواده "C"، خانواده "2" است. در مجموع، حدود 250 نوع مختلف سیتوکروم P-450 وجود دارد که تقریباً 50 نوع آن در بدن انسان یافت می شود و تنها شش مورد از آنها (CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4) مربوط به متابولیسم دارو هستند.

اهمیت سیتوکروم P450 برای گوارش

علاقه اخیر متخصصان گوارش به ایزوفرم های سیتوکروم P450 CYP2C19 و CYP3A4 به دلیل نقش آن ها در متابولیسم مشتقات بنزیمیدازول است که شامل تمام داروهای گروه ATC A02BC "مهارکننده های پمپ پروتون" (omeprazole، panthorapeprazoperazole, ) . از نظر بالینی قابل توجه است که ژن CYP2C19 چند شکلی است و میزان اثر درمانی PPI های مختلف تا حد زیادی به وضعیت این ژن در بیمار بستگی دارد.

با مشارکت فعال CYP3A4، متابولیسم دومپریدون، سیزاپراید و تعداد زیادی از داروها رخ می دهد.

مشکل تداخل دارویی

ترکیبات دارویی بالقوه خطرناک یک مشکل بالینی جدی است. شواهدی وجود دارد که 17 تا 23 درصد از ترکیبات دارویی تجویز شده توسط پزشکان بالقوه خطرناک هستند. تنها در ایالات متحده، سالانه 48 هزار بیمار به دلیل تداخلات دارویی ناخواسته جان خود را از دست می دهند. FDA چندین دارو (از جمله داروی پروکینتیک سیزاپراید) را به دلیل تداخلات بالقوه خطرناک آنها با سایر داروها، از جمله مرگ و میر، لغو کرده است.

نمونه ای از یک تداخل خطرناک، تعامل اخیراً کشف شده بین PPI و کلوپیدوگرل است که به طور گسترده در درمان بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر قلب استفاده می شود. برای کاهش خطر عوارض گوارشی، بیمارانی که اسید استیل سالیسیلیک را همراه با کلوپیدوگرل دریافت می کنند، یک PPI تجویز می شود. از آنجایی که فعال سازی زیستی کلوپیدوگرل با مشارکت CYP2C19 اتفاق می افتد، مصرف PPI های متابولیزه شده توسط این سیتوکروم ممکن است فعال شدن و اثر ضد پلاکتی کلوپیدوگرل را کاهش دهد. در می 2009، در کنفرانس انجمن آنژیوگرافی و مداخلات قلب و عروق (SCAI)، داده هایی ارائه شد که نشان می داد مصرف همزمان کلوپیدوگرل و PPIs به طور قابل توجهی خطر انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، آنژین ناپایدار، نیاز به مداخلات کرونری مکرر و مرگ کرونری را افزایش می دهد. (Bordin D .WITH.).

سیتوکروم CYP2C19

همه انواع جهش های ژن CYP2C19 را می توان به سه گروه تقسیم کرد:

بدون جهش (هوموزیگوت)، آنها همچنین متابولیزه کننده سریع PPIها هستند.
داشتن جهش در یک آلل (هتروزیگوت ها)، نوعی متابولیسم متوسط.
با داشتن جهش در هر دو آلل، آنها همچنین متابولیسم آهسته PPIها هستند.

شیوع ژنوتیپ های CYP2C19، نوع متابولیسم و تأثیر PPI ها در درمان بیماری های مرتبط با اسید در جدول آورده شده است:

ژنوتیپ CYP2C19	شیوع (Tkach S.M. و همکاران، 2006)			نوع متابولیسم	نیمه عمر PPI، T½، ساعت (Lapina T.L.)	اثر مهاری اسید PPIs
ژنوتیپ CYP2C19	شیوع (Tkach S.M. و همکاران، 2006)	قفقازی	نژاد مغولوئید	نوع متابولیسم	نیمه عمر PPI، T½، ساعت (Lapina T.L.)	اثر مهاری اسید PPIs
بدون جهش (هوموزیگوت)	90 درصد جمعیت قفقازی	50,6 %	34,0 %	سریع	1	کوتاه
جهش در کوچه اول (هتروزیگوت)	10 درصد جمعیت قفقازی	40,5 %	47,6 %	حد واسط	-	میانگین
جهش در هر دو کوچه	20-30 درصد جمعیت آسیایی	3,3 %	18,4 %	آهسته. تدریجی	2–10	بالا

CYP2C19 به طور فعال داروهای زیر را متابولیزه می کند: داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (آمی تریپتیلین، کلومیپرامین، ایمی پرامین)، ضد افسردگی - مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین سیتالوپرام، ضد افسردگی - مهارکننده MAO موکلوبمید، ضد تشنج ها و داروهای ضد صرع، pdiazepenobarihenal، p. نوردازپام)، پروتون-تشنج مهارکننده‌های MP (امپرازول، پانتورازول، لانسوپرازول، رابپرازول و اسمومپرازول)، داروی ضد مالاریا پروگوانیل، NSAIDs دیکلوفناک و ایندومتاسین، و همچنین: وارفارین، گلیکلازید، کلوپیدوگرل، پروپرانولول، سیکلوفوسترول‌استرول، تئولوفوسترول، تپرونیناترولین، تئولوفسفامید کاریزوپرودول، وریکونازول و دیگران
مهارکننده های قوی CYP2C19: موکلوبماید، فلووکسامین، کلرامفنیکل (کلرامفنیکل)
مهارکننده های غیراختصاصی CYP2C19: امپرازول و لانسوپرازول PPI، سایمتیدین مسدودکننده H2، NSAID ایندومتاسین، و همچنین فلوکستین، فلبامات، کتوکونازول، مودافینیل، اکسکاربازپین، پروبنسید، تیکلوپیدین، توپیرامات
القاء کننده های CYP2C19: ریفامپیسین، آرتمیزینین، کاربامازپین، نورتی استرون، پردنیزون، خار مریم سنت جان.

تأثیر ژنوتیپ‌های مختلف CYP2C19 بر اثربخشی ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری

بیماران مبتلا به ژنوتیپ متابولیزورهای "سریع" متابولیسم سریع مهارکننده های پمپ پروتون دارند، بنابراین، اثر ضد ترشحی مصرف دومی در آنها نسبت به افراد دارای فنوتیپ متابولیسم های "متوسط" و "کند" کمتر مشخص است. تفاوت در اثر ضد ترشحی ممکن است نرخ ریشه کنی کمتر را تعیین کند هلیکوباکتر پیلوریدر متابولیسم های "سریع". بنابراین، اثربخشی درمان ریشه‌کنی در بیماران با ژنوتیپ‌های متابولیزه‌کننده‌های آهسته (9/88 درصد) و متوسط (7/82 درصد) در مقایسه با متابولایزرهای «سریع» بیشتر است (شکل را ببینید).

سیتوکروم CYP3A4

نقص ژنتیکی در CYP3A4 ممکن است علت ایجاد سندرم ثانویه فاصله QT طولانی در هنگام مصرف سیزاپراید و در نتیجه ایجاد دیس ریتمی قلبی باشد (Khavkin A.I. و همکاران).

CYP3A4 آنزیم اصلی در متابولیسم داروهای زیر است: سرکوب کننده‌های ایمنی (سیکلوسپورین، سیرولیموس، تاکرولیموس)، داروهای مورد استفاده در شیمی درمانی (آناستروزول، سیکلوفسفامید، دوستاکسل، ارلوتینیب، تیرفوستین، اتوپوزید، ایفوسفامید، پاکلی‌موین‌پوزید، تاکرولیموس، تاکلیتین‌پوسین، تاکرولیموس، سیکلوفسفامید، دوستاکسل، ارلوتینیب. جفیتینیب)، ضد قارچ ها (کلوتریمازول، کتوکونازول، ایتراکونازول)،

P450 ها پروتئین های غشایی هستند.

سیستم سیتوکروم P450 در اکسیداسیون ترکیبات متعدد، هم درون زا و هم برون زا نقش دارد. آنزیم های این گروه نقش مهمی در متابولیسم استروئیدها، اسیدهای صفراوی، اسیدهای چرب غیراشباع، متابولیت های فنولیک و همچنین در خنثی سازی بیگانه بیوتیک ها (داروها، سموم، داروها) دارند.

واکنش های مربوط به سیستم سیتوکروم P450

مونواکسیژنازهای وابسته به سیتوکروم P450، تجزیه آن را کاتالیز می کنند مواد مختلفاز طریق هیدروکسیلاسیونبا مشارکت الکترون دهنده NADP H و اکسیژن مولکولی. در این واکنش یک اتم اکسیژن به بستر اضافه می شود و دومی به آب تبدیل می شود.

آنزیم‌های خانواده سیتوکروم P450، برخلاف سایر هموپروتئین‌ها که معمولاً یک نوع فعالیت و عملکرد کاملاً مشخص دارند، از نظر عملکرد کاملاً متفاوت هستند. فعالیت آنزیمی، اغلب ویژگی بستر پایینی دارند. P450 ها می توانند هم فعالیت مونواکسیژناز و هم فعالیت اکسیژناز را از خود نشان دهند و بنابراین گاهی اوقات به عنوان اکسیدازهای با عملکرد مخلوط نیز شناخته می شوند.

واکنش های اکسیژناز کاتالیز شده توسط سیتوکروم P450 بسیار متنوع است. یکی از رایج‌ترین واکنش‌های اکسیداسیون بیگانه‌بیوتیک‌ها، دالکیلاسیون اکسیداتیو است که با اکسیداسیون یک گروه آلکیل متصل به اتم‌های N، O یا S همراه است. این فرآیند در شبکه آندوپلاسمی (ER) سلول‌های کبدی رخ می‌دهد. ویژگی بستر آنها کم است. آنها به طور موثر اکسیداسیون ترکیبات غیر قطبی را با حلقه های آلیفاتیک یا آروماتیک کاتالیز می کنند. کبد P450، در میان چیزهای دیگر، در اکسیداسیون الکل ها به آلدئیدهای مربوطه نقش دارد. هیدروکسیلاسیون ترکیبات آبگریز حلالیت آنها در آب را بهبود می بخشد و باعث دفع از طریق کلیه ها می شود. U مردم مختلفمجموعه سیتوکروم های P450 در ER به دلیل ویژگی های ژنتیکی متفاوت است. در این راستا مطالعه سیستم آنزیمی P450 برای فارماکولوژی از اهمیت بالایی برخوردار است. تمام آنزیم های دیگر خانواده P450 بر روی آنها موضعی می شوند * ، و مراکز کاتالیزوری آنها به سمت ماتریس است.

نوع متداول دیگر واکنش هیدروکسیلاسیون ترکیبات حلقوی (هیدروکربن های معطر، اشباع و هتروسیکلیک) است. آنزیم‌های خانواده P450 همچنین می‌توانند واکنش‌های هیدروکسیلاسیون ترکیبات آلیفاتیک، اکسیداسیون N، دآمیناسیون اکسیداتیو و واکنش‌های کاهش ترکیبات نیترو را کاتالیز کنند.

ژن های سیتوکروم P450 انسانی

خانواده	کارکرد	ترکیب	عناوین
CYP1	متابولیسم داروها و استروئیدها (به ویژه استروژن)	3 زیر خانواده، 3 ژن، 1 شبه	CYP1A1، CYP1A2، CYP1B1
CYP2	متابولیسم داروها و استروئیدها	13 زیر خانواده، 16 ژن، 16 شبه	CYP2A6، CYP2A7، CYP2A13، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C18، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP2F1، CYP2J2، CYP2S2R1، CYP
CYP3	متابولیسم داروها و استروئیدها (از جمله تستوسترون)	1 زیرخانواده، 4 ژن، 2 شبه ژن	CYP3A4، CYP3A5، CYP3A7، CYP3A43
CYP4	متابولیسم اسید آراشیدونیک	6 زیر خانواده، 12 ژن، 10 شبه	CYP4A11، CYP4A22، CYP4B1، CYP4F2، CYP4F3، CYP4F8، CYP4F11، CYP4F12، CYP4F22، CYP4V2، CYP4X1، CYP4Z1
CYP5	سنتز ترومبوکسان A2	1 زیرخانواده، 1 ژن	CYP5A1 (ترومبوکسان A2 سنتاز)
CYP7	بیوسنتز اسیدهای صفراوی، مشارکت در متابولیسم استروئید	2 زیر خانواده، 2 ژن	CYP7A1، CYP7B1
CYP8	مختلف	2 زیر خانواده، 2 ژن	CYP8A1 (سنتز پروستاسیکلین)، CYP8B1 (بیوسنتز اسید صفراوی)
CYP11	بیوسنتز استروئید	2 زیر خانواده، 3 ژن	CYP11A1، CYP11B1، CYP11B2
CYP17	بیوسنتز استروئید، 17-آلفا هیدروکسیلاز	1 زیرخانواده، 1 ژن	CYP17A1
CYP19	بیوسنتز استروئید (آروماتاز که استروژن را سنتز می کند)	1 زیرخانواده، 1 ژن	CYP19A1
CYP20	نصب نشده	1 زیرخانواده، 1 ژن	CYP20A1
CYP21	بیوسنتز استروئید	2 زیر خانواده، 1 ژن، 1 شبه	CYP21A2
CYP24	تجزیه زیستی ویتامین D	1 زیرخانواده، 1 ژن	CYP24A1
CYP26	هیدروکسیلاسیون رتینولیک اسید	3 زیر خانواده، 3 ژن	CYP26A1، CYP26B1، CYP26C1
CYP27	مختلف	3 زیر خانواده، 3 ژن	CYP27A1 (بیوسنتز اسیدهای صفراوی)، CYP27B1 (ویتامین D3 1-آلفا هیدروکسیلاز، فعال کننده ویتامین D3)، CYP27C1 (عملکرد ناشناخته)
CYP39	7-آلفا هیدروکسیلاسیون 24-هیدروکسی کلسترول	1 زیرخانواده، 1 ژن	CYP39A1
CYP46	کلسترول 24 هیدروکسیلاز	1 زیرخانواده، 1 ژن	CYP46A1
CYP51	بیوسنتز کلسترول	1 زیرخانواده، 1 ژن، 3 شبه ژن	CYP51A1 (14 آلفا دی متیلازلانوسترول)

نظری در مورد مقاله سیتوکروم P450 بنویسید

یادداشت

، با. 180-181.
، با. 310-311.
دانیلسون پی بی.(انگلیسی) // متابولیسم فعلی دارو. - 2002. - جلد. 3، نه 6. - ص 561-597. - PMID 12369887.برای اصلاح
اورتیز د مونتلانو، پل آر.سیتوکروم P450: ساختار، مکانیسم و بیوشیمی - چاپ سوم. - نیویورک: Kluwer Academic/Plenum Publishers، 2005. - ISBN 0-306-48324-6.
، با. 348-349.
.

ادبیات

دی. نلسون، ام. کاکس.مبانی بیوشیمی لنینگر: در 3 جلد - M.: BINOM، 2014. - T. 2. - P. 348-349. - 636 s. - شابک 978-5-94774-366-1.
بریتون جی.. - مسکو: میر، 1986. - 422 ص. - 3050 نسخه.
یان کولمن، کلاوس هاینریش رهم.= Taschenatlas der Biochemie. - مسکو: میر، 2000. - 470 ص. - 7000 نسخه.
پونومارنکو تی. ام.، سیچف دی. آ.، چیکالو آ. او.، بردنیکووا ن. جی.، کوکس وی.// فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک. - 2012. - شماره 1. - ص 25-28.

پیوندها

گزیده ای که سیتوکروم P450 را توصیف می کند

کنتس و سونیا هر دو فهمیدند که مسکو، آتش مسکو، هر چه که باشد، البته برای ناتاشا مهم نیست.
کنت دوباره پشت پارتیشن رفت و دراز کشید. کنتس به ناتاشا نزدیک شد، مانند زمانی که دخترش مریض بود، با دست معکوس سر او را لمس کرد، سپس با لب هایش پیشانی او را لمس کرد، انگار که بفهمد تب دارد یا نه، و او را بوسید.
-سردت شد همه جا می لرزی تو باید به رختخواب بروی.» او گفت.
- برو بخواب؟ بله، باشه، میرم بخوابم. ناتاشا گفت: "الان به رختخواب خواهم رفت."
از آنجایی که امروز صبح به ناتاشا گفته شد که شاهزاده آندری به شدت مجروح شده است و با آنها می رود ، فقط در همان دقیقه اول خیلی پرسید که کجا؟ چگونه؟ آیا او به طور خطرناکی مجروح شده است؟ و آیا اجازه دارد او را ببیند؟ اما پس از اینکه به او گفته شد که نمی تواند او را ببیند، او به شدت زخمی شده است، اما جانش در خطر نیست، واضح است که او آنچه را که به او گفته شده باور نمی کند، اما متقاعد شده است که هر چقدر هم که می گوید، او همان جواب را می‌داد، از پرسیدن و صحبت کردن دست کشید. ناتاشا در تمام طول راه با چشمانی درشت که کنتس آن را به خوبی می‌شناخت و کنتس از بیانش می‌ترسید، بی‌حرکت در گوشه کالسکه نشست و حالا به همان شکل روی نیمکتی که روی آن نشسته بود نشست. او به چیزی فکر می کرد ، چیزی که تصمیم می گرفت یا قبلاً در ذهن خود تصمیم گرفته بود - کنتس این را می دانست ، اما آنچه بود ، او نمی دانست و این او را می ترساند و عذاب می داد.
- ناتاشا لباسشو در بیار عزیزم، روی تختم دراز بکش. (فقط کنتس به تنهایی یک تخت روی تخت آماده کرده بود؛ من شوس و هر دو خانم جوان مجبور بودند روی زمین روی یونجه بخوابند.)
ناتاشا با عصبانیت گفت: "نه مامان، من اینجا روی زمین دراز می کشم."، به سمت پنجره رفت و آن را باز کرد. آجودان از آنجا ناله می کند پنجره بازواضح تر شنیده شد او سرش را در هوای مرطوب شب بیرون آورد و کنتس دید که چگونه شانه های نازک او با هق هق می لرزد و به قاب می کوبید. ناتاشا می دانست که این شاهزاده آندری نیست که ناله می کند. او می دانست که شاهزاده آندری در همان اتصالی که آنها بودند، در کلبه دیگری در آن سوی راهرو دراز کشیده است. اما این ناله وحشتناک بی وقفه او را به گریه انداخت. کنتس با سونیا نگاهی رد و بدل کرد.
کنتس در حالی که به آرامی شانه ناتاشا را با دست لمس کرد گفت: "دراز بکش عزیزم، دراز بکش دوست من." -خب برو بخواب
ناتاشا با عجله لباس‌هایش را درآورد و رشته‌های دامن‌اش را پاره کرد: «اوه، بله... الان می‌خوابم. لباسش را درآورد و ژاکت پوشید، پاهایش را در آورد، روی تختی که روی زمین آماده شده بود نشست و با انداختن قیطان نازک کوتاهش روی شانه اش، شروع به بافتن آن کرد. انگشتان نازک، بلند و آشنا به سرعت، ماهرانه از هم جدا شدند، قیطان را بافته و گره زدند. سر ناتاشا با یک حرکت معمولی، ابتدا در یک جهت، سپس در جهت دیگر چرخید، اما چشمان او که از شدت تب باز شده بود، مستقیم و بی حرکت به نظر می رسید. وقتی لباس شب تمام شد، ناتاشا بی سر و صدا روی ملافه ای که روی یونجه لبه در گذاشته شده بود فرو رفت.
سونیا گفت: "ناتاشا، وسط دراز بکش."
ناتاشا گفت: "نه، من اینجا هستم." با ناراحتی اضافه کرد: برو بخواب. و صورتش را در بالش فرو کرد.
کنتس، من شوس و سونیا با عجله لباس‌هایشان را درآوردند و دراز کشیدند. یک چراغ در اتاق باقی مانده بود. اما در حیاط از آتش مالیه میتیشچی در دو فرسخی روشن تر می شد و ناله های مستی مردم در میخانه ای که قزاق های مامون در هم شکسته بودند در چهارراه و در خیابان و ناله بی وقفه می پیچید. صدای آجودان هنوز شنیده می شد.
ناتاشا مدت طولانی به صداهای داخلی و خارجی که به او می رسید گوش داد و حرکت نکرد. او ابتدا دعا و آه های مادرش، ترک خوردن تخت زیرش، خروپف سوت آشنای m me Schoss، نفس های آرام سونیا را شنید. سپس کنتس ناتاشا را صدا زد. ناتاشا جوابی به او نداد.
سونیا به آرامی پاسخ داد: "به نظر می رسد او خواب است، مادر." کنتس پس از مدتی سکوت، دوباره فریاد زد، اما کسی جواب او را نداد.
اندکی بعد، ناتاشا صدای نفس های مادرش را شنید. ناتاشا حرکت نکرد، علیرغم این واقعیت که پای برهنه کوچکش که از زیر پتو فرار کرده بود، روی زمین برهنه سرد بود.
انگار که پیروزی بر همه را جشن می گرفت، جیرجیرک در کراک فریاد زد. خروس از دور بانگ زد و عزیزان پاسخ دادند. فریادها در میخانه خاموش شد، فقط صدای ایستادن همان آجودان به گوش می رسید. ناتاشا بلند شد.
- سونیا؟ آيا شما خواب هستيد؟ مادر؟ - او زمزمه کرد. کسی جواب نداد. ناتاشا به آرامی و با احتیاط از جایش بلند شد، روی خود صلیب شد و با احتیاط با پای برهنه باریک و انعطاف پذیرش روی زمین کثیف و سرد قدم گذاشت. تخته کف جیر جیر کرد. او در حالی که به سرعت پاهایش را حرکت می داد، مانند یک بچه گربه چند قدمی دوید و بست سرد در را گرفت.
به نظرش می رسید که چیزی سنگین و به طور مساوی به تمام دیوارهای کلبه می کوبید: این قلب او بود که از ترس یخ زده بود، از وحشت و عشق می تپید، می ترکید.
در را باز کرد، از آستانه عبور کرد و روی زمین مرطوب و سرد راهرو قدم گذاشت. سرمای طاقت فرسا او را سرحال کرد. مرد خوابیده را با پای برهنه خود احساس کرد، از روی او گذشت و در کلبه ای را که شاهزاده آندری در آن خوابیده بود باز کرد. هوا در این کلبه تاریک بود. گوشه پشتی تخت که چیزی روی آن خوابیده بود، روی نیمکتی شمع پیه ای بود که مثل قارچ بزرگ سوخته بود.
ناتاشا صبح، وقتی در مورد زخم و حضور شاهزاده آندری به او گفتند، تصمیم گرفت که او را ببیند. او نمی دانست برای چیست، اما می دانست که این ملاقات دردناک خواهد بود، و حتی بیشتر متقاعد شده بود که این ملاقات ضروری است.
تمام روز فقط به این امید زندگی می کرد که شب او را ببیند. اما حالا که این لحظه فرا رسید، وحشت از آنچه که او می دید، او را فرا گرفت. چگونه او را مثله کردند؟ چه چیزی از او باقی ماند؟ آیا او مانند آن ناله بی وقفه آجودان بود؟ بله، او اینطور بود. او در تخیل او مظهر این ناله وحشتناک بود. وقتی توده ای مبهم را در گوشه ای دید و زانوهای برافراشته زیر پتو را با شانه هایش اشتباه گرفت، بدن وحشتناکی را تصور کرد و با وحشت ایستاد. اما یک نیروی مقاومت ناپذیر او را به جلو کشید. او با احتیاط یک قدم و سپس قدم دیگری برداشت و خود را در وسط یک کلبه کوچک و به هم ریخته یافت. در کلبه، زیر نمادها، یک نفر دیگر روی نیمکت ها دراز کشیده بود (تیموکین بود) و دو نفر دیگر روی زمین دراز کشیده بودند (اینها دکتر و پیشخدمت بودند).
خدمتکار ایستاد و چیزی زمزمه کرد. تیموخین که از درد پای زخمی اش رنج می برد، نخوابید و با تمام چشمانش به ظاهر عجیب دختری با پیراهن، ژاکت و کلاه ابدی نگاه کرد. سخنان خواب آلود و ترسناک نوکر؛ "به چه چیزی نیاز داری، چرا؟" - آنها فقط ناتاشا را مجبور کردند که به سرعت به آنچه در گوشه خوابیده بود نزدیک شود. مهم نیست که این بدن چقدر ترسناک یا بر خلاف یک انسان بود، او باید آن را می دید. او از پیشخدمت رد شد: قارچ سوخته شمع افتاد و او به وضوح شاهزاده آندری را دید که با دستانش روی پتو دراز کشیده است ، همانطور که همیشه او را دیده بود.
مثل همیشه بود. اما رنگ ملتهب صورتش، چشمان درخشانش که مشتاقانه به او خیره شده بود، و به خصوص گردن کودک نازک که از یقه تا شده پیراهنش بیرون زده بود، ظاهری خاص، معصومانه و کودکانه به او می بخشید، اما او هرگز آن را ندیده بود. در شاهزاده آندری او به سمت او رفت و با یک حرکت سریع، انعطاف پذیر و جوان زانو زد.
لبخندی زد و دستش را به سمت او دراز کرد.

برای شاهزاده آندری، هفت روز از بیدار شدن او در ایستگاه لباس میدان بورودینو می گذرد. در تمام این مدت تقریباً دائماً در بیهوشی بود. تب و التهاب روده ها که آسیب دیده بود، به نظر پزشک همسفر با مجروح باید او را می برد. اما روز هفتم با خوشحالی یک تکه نان با چای خورد و دکتر متوجه شد که تب عمومی کاهش یافته است. شاهزاده آندری صبح به هوش آمد. شب اول پس از ترک مسکو، هوا بسیار گرم بود و شاهزاده آندری را رها کردند تا شب را در یک کالسکه بگذراند. اما در میتیشچی خود مجروح خواست که او را اجرا کنند و به او چای بدهند. درد ناشی از حمل به داخل کلبه باعث شد شاهزاده آندری با صدای بلند ناله کند و دوباره از هوش برود. وقتی او را روی تخت کمپ گذاشتند، مدت زیادی با چشمان بسته بدون حرکت دراز کشید. سپس آنها را باز کرد و به آرامی زمزمه کرد: "چای بخورم؟" این خاطره برای جزئیات کوچک زندگی دکتر را شگفت زده کرد. نبض را حس کرد و در کمال تعجب و ناراحتی متوجه شد که نبض بهتر شده است. دکتر در کمال ناخشنودی متوجه این موضوع شد زیرا بر اساس تجربه خود متقاعد شده بود که شاهزاده آندری نمی تواند زندگی کند و اگر او اکنون نمی میرد فقط مدتی بعد با رنج بسیار می میرد. آنها با شاهزاده آندری سرگرد هنگ خود ، تیموخین را حمل می کردند ، که در مسکو با بینی قرمز به آنها ملحق شده بود و در همان نبرد بورودینو از ناحیه پا مجروح شده بود. با آنها یک دکتر، پیشخدمت شاهزاده، کالسکه او و دو مأمور سوار شدند.
به شاهزاده آندری چای دادند. با حرص نوشید و با چشمانی تب دار به در نگاه می کرد، انگار می خواست چیزی را بفهمد و به خاطر بسپارد.
- من دیگه نمیخوام تیموکین اینجاست؟ - او درخواست کرد. تیموکین در امتداد نیمکت به سمت او خزید.
- من اینجام جناب عالی.
- زخم چطوره؟
- پس مال من؟ هیچ چی. خودتی؟ "شاهزاده آندری دوباره شروع به فکر کردن کرد ، انگار چیزی را به خاطر می آورد.
-میتونم کتاب بگیرم؟ - او گفت.
- کدام کتاب؟
- انجیل! من ندارم.
دکتر قول داد که آن را دریافت کند و شروع به پرسیدن از شاهزاده در مورد احساسش کرد. شاهزاده آندری با اکراه، اما عاقلانه به تمام سوالات دکتر پاسخ داد و سپس گفت که باید یک بالشتک روی او بگذارد، در غیر این صورت ناجور و بسیار دردناک خواهد بود. دکتر و پیشخدمت کت بزرگی را که با آن پوشانده شده بود بلند کردند و از بوی سنگین گوشت گندیده که از زخم پخش شده بود، شروع به بررسی این مکان وحشتناک کردند. دکتر از چیزی بسیار ناراضی بود، چیز دیگری را تغییر داد، مجروح را برگرداند به طوری که دوباره ناله کرد و از درد در حین چرخش، دوباره از هوش رفت و شروع به هیاهو کرد. او مدام صحبت می کرد که هر چه زودتر این کتاب را برایش تهیه کند و آن را در آنجا بگذارد.

سیتوکروم P450. نویسندگان این کشف، M. Klingerberg و D. Garfinkel، ثابت کردند که این آنزیم، بر اساس ماهیت شیمیایی گروه پروتز، می تواند به عنوان سیتوکروم از نوع و طبقه بندی شود. T. Omura و R. Sato در سال 1964 کشف کردند که کمپلکس هموپروتئین کاهش یافته با مونوکسید کربن دارای حداکثر مشخصه در 450 نانومتر است که نام آنزیم را تعیین می کند. با این حال، استفاده از کلمه "سیتوکروم" در رابطه با هموپروتئین های کلاس P450 را نمی توان موفقیت آمیز تلقی کرد، زیرا عملکرد سیتوکروم ها انتقال الکترون است و نه کاتالیز واکنش های مونواکسیژناز. در توصیه‌های مربوط به نام‌گذاری خانواده P450 که توسط D. Nebertomb پیشنهاد شده است، کلمه "سیتوکروم" فقط هنگام رمزگشایی نام CYP (یعنی سیتوکروم Z450) ذکر شده است که برای تعیین ژن P450 استفاده می‌شود.

در حال حاضر، بیش از 150 P450 مختلف شناخته شده است که در حیوانات، گیاهان، قارچ ها و باکتری ها یافت می شود. فقط باکتری های کاملاً بی هوازی فاقد هموپروتئین هستند. پروکاریوت ها حاوی P450 محلول هستند. انتقال به سیستم های یوکاریوتی با ادغام P450 به غشاء همراه است، مانند مخمرها و قارچ ها. تمام سیتوکروم های P450 موجودات بالاتر آنزیم های غشایی هستند. از نظر تکاملی، باستانی ترین مونواکسیژناز باکتریایی است

در یک مرحله میانی از نردبان تکاملی سیستم هیدروکسیلاز میتوکندری غدد فوق کلیوی است. تمام ویژگی های یک سیستم محلول باکتریایی را دارد و همچنین از سه جزء تشکیل شده است. دو جزء آن - فلاووپروتئین حاوی FAD (NADPH یا ردوکتاز وابسته به NADH) و پروتئین غیرهم گوگرد (آدرنودوکسین) - محلول در آب و در ماتریکس میتوکندری موضعی هستند، سومی - P450 در غشاء تعبیه شده است. . نکته قابل توجه ویژگی بالای سوبسترای هموپروتئین های میتوکندری است که این سیستم را حتی بیشتر شبیه به سیستم باکتریایی می کند. سیتوکروم های میتوکندری P450 عمدتاً در اکسیداسیون سوبستراهای درون زا نقش دارند.

در بالاترین پله نردبان تکامل، سیستم مونواکسیژناز میکروزوم های کبد قرار دارد.

P450 ها نقش مهمی در اکسیداسیون ترکیبات متعدد، هم درون زا (استروئیدها، اسیدهای صفراوی، اسیدهای چرب، پروستاگلاندین ها، لکوترین ها، آمین های بیوژنیک) و هم اگزوژن (داروها، سموم، محصولات آلودگی صنعتی، آفت کش ها، مواد سرطان زا، جهش زاها و غیره) دارند. و غیره)، دومی را بیگانه بیوتیک می نامند.

بر اساس نوع واکنش های کاتالیز شده، P450 را می توان به عنوان یک نوع خارجی مونواکسیژناز طبقه بندی کرد. در حضور اهداکنندگان الکترون (NAD(P)H)، P450 قادر است اکسیژن مولکولی را فعال کند، یک اتم آن سپس به مولکول لایه اکسید شده وارد می‌شود و دیگری به آب تبدیل می‌شود.

R + AH + O L ROH + A + H O که در آن R بستر است، ROH محصول، AH دهنده الکترون است.

واکنش های اکسیژناز کاتالیز شده توسط سیتوکروم P450 بسیار متنوع است. یکی از گسترده‌ترین واکنش‌های اکسیداسیون بیگانه‌بیوتیک‌ها، واکنش دالکیلاسیون اکسیداتیو است که با اکسیداسیون یک گروه آلکیل متصل به اتم‌های N، O یا S همراه است. دومین جایگاه در شیوع، مربوط به واکنش های هیدروکسیلاسیون ترکیبات حلقوی است که شامل هیدروکسیلاسیون هیدروکربن های معطر، اشباع و هتروسیکلیک می باشد. P450 همچنین می‌تواند واکنش‌های هیدروکسیلاسیون ترکیبات آلیفاتیک، اکسیداسیون N، دآمیناسیون اکسیداتیو و واکنش‌های کاهش ترکیبات آزو و نیترو را کاتالیز کند. واکنش های اکسیداسیون ترکیبات طبیعی شامل اکسیداسیون اسیدهای چرب اشباع شده، هیدروکسیلاسیون هورمون های استروئیدی، اسیدهای صفراوی و کلسترول، بیوسنتز پروستاگلاندین ها، پراکسیداسیون اسیدهای چرب غیراشباع است.

برخلاف سایر هموپروتئین‌ها که معمولاً فقط یک فعالیت و یک عملکرد کاملاً مشخص در سلول دارند، P450 همراه با مونواکسیژناز می‌تواند فعالیت اکسیداز را نیز نشان دهد و گونه‌های اکسیژن فعال را به شکل سوپراکسید و رادیکال‌های هیدروکسیل، پراکسید هیدروژن تولید می‌کند. در این رابطه، در ادبیات، P450 گاهی اوقات یک اکسیداز با عملکرد مخلوط نامیده می شود. A.I. آرچاکوف و همکاران دریافت که P450 همچنین می تواند به عنوان یک اکسیداز چهار الکترونی واقعی عمل کند و فقط آب را از یک مولکول اکسیژن تولید کند. P450 همچنین فعالیت پراکسیداز را نشان می دهد و از پراکسیدهای آلی یا پراکسید هیدروژن به عنوان سوبسترا در واکنش اکسیداسیون به جای NAD(P)H استفاده می کند. شواهدی وجود دارد که P450 می تواند واکنش های دی اکسیژناز را کاتالیز کند. بنابراین، یک ویژگی مشخصه P450 تعدد عملکرد آن است، اما اصلی ترین آن مونواکسیژناز است. در شکل شکل 1.32 نمودار کلی واکنش های اکسیژناز و اکسیداز را نشان می دهد. در مرحله اول چرخه اکسیژناز (چرخه a)، بسترها به فرم اکسید شده P450 متصل می شوند تا کمپلکس های آنزیم-سوبسترا را تشکیل دهند. در این مورد، بسته به بسترها، سه نوع تغییر طیفی می تواند ظاهر شود: I، II و اصلاح شده II، که در طیف جذب دیفرانسیل با حداکثر و حداقل در طول موج های خاص مشخص می شود. بسترهای نوع I عمدتاً با فرم اسپین پایین P450 برهمکنش دارند و اتم آهن از حالت چرخش کم با شش هماهنگی به حالت اسپین بالا با پنج هماهنگی می رود. در تشکیل کمپلکس های نوع I، برهمکنش های آبگریز سوبستراهای غیرقطبی با مرکز فعال آنزیم نقش اصلی را ایفا می کند. کمپلکس‌های نوع II در نتیجه برهمکنش گروه آمینو بستر با اتم آهن هِم، که در حالت اسپین زیاد یا اسپین پایین است، به وجود می‌آیند. در این حالت، فرم چرخش زیاد آهن به فرم اسپین پایین تبدیل می شود. آهن هِم در چنین کمپلکس هایی در حالت شش هماهنگ است و محل اتصال اکسیژن توسط نیتروژن زیرلایه اشغال می شود. تغییرات طیفی نوع II اصلاح شده ناشی از برهمکنش گروه هیدروکسیل زیرلایه با فرم پر چرخش آهن است. نرخ برهمکنش بسترهای نوع I با P450، به طور معمول، مرتبه ای بالاتر از نوع II است. در مرحله دوم چرخه مونواکسیژناز، کمپلکس P450-substrate بازسازی می شود. الکترون برای کاهش سیتوکروم P450 از فلاوپروتئین خاص NADPH می آید. در مراحل بعدی اکسیژن فعال می شود. این مراحل با تشکیل متوالی کمپلکس های اکسی و پراکسی P450 مشخص می شوند. اکسی کمپلکس P450 قادر به جدا شدن با انتشار رادیکال های سوپراکسید است که از آن پراکسید هیدروژن در واکنش جهش (چرخه b) تولید می شود. کاهش کمپلکس اکسی با الکترون دوم منجر به تشکیل کمپلکس پراکسی احیا شده با دو الکترون می شود. اعتقاد بر این است که این مرحله در چرخه مونواکسیژناز محدود است. در طی تجزیه کمپلکس پراکسی، پراکسید هیدروژن تولید می شود (چرخه c) و یک ذره اکسنوئیدی فعال (FeO) حاوی یک اتم اکسیژن شش الکترونی لیگاند شده با آهن فریک تشکیل می شود. یک اتم اکسیژن از این ذره را می توان به پیوند C-H زیرلایه منتقل کرد و در آن قرار داد. مکانیسم دیگری که پیشنهاد شده است، امکان اسیلاسیون اتم اکسیژن دیستال لیگاند شده روی آهن هم است. تجزیه این کمپلکس منجر به تشکیل پراسید در محل فعال P450 می شود. واکنش پذیری کم پراسید مستلزم فعال سازی اضافی مولکول سوبسترا است. کاهش دو الکترونی یک اکسنوئید منجر به تشکیل آب از یک مولکول اکسیژن می شود (چرخه d). به احتمال زیاد، مکانیسم واحدی برای واکنش های کاتالیز شده توسط سیتوکروم P450 وجود ندارد.

تا به امروز، بیش از 160 ژن مختلف کد کننده P450 شناسایی شده است. اطلاعات در مورد ساختار اولیه، ویژگی بستر، القاپذیری، محلی سازی در سلول، ساختار ژن و بسیاری از خواص دیگر در پایگاه داده رایانه ای "سیتوکروم P450، پایگاه داده" (CPD) ارائه شده است که در موسسه شیمی زیست پزشکی آکادمی روسیه ایجاد شده است. علوم پزشکی.

مولک. جرم P450 های مختلف از 44 تا 60 کیلو دالتون متغیر است. مونومرهای هموپروتئین از یک زنجیره پلی پپتیدی حاوی 45 تا 55 درصد باقیمانده اسید آمینه غیرقطبی تشکیل شده است. در غیاب مواد شوینده، سیتوکروم به شکل توده های مولکولی وجود دارد. با وزن 300 تا 700 کیلو دالتون توالی اسید آمینه کامل برای بیش از 150 سیتوکروم P450 ایجاد شده است. به خوبی مورد مطالعه قرار گرفتند CYP2B4 و CYP1A2، جدا شده از میکروزوم های کبد خرگوش پس از القاء با فنوباربیتال و 3-methylcholanthrene، به ترتیب. مولکول CYP2B4 از 491 باقیمانده اسید آمینه و CYP1A2 - از 516 باقی مانده اسید آمینه تشکیل شده است. D. Ozols و همکاران در سال 1981 و O. Goto و همکاران در سال 1983، هنگام مقایسه ساختار اولیه هموپروتئین های خانواده CYP2 و CYP1، 2 منطقه حفاظت شده را کشف کردند.