أشكال السيتوكروم p450. سيتوكروم P450. جينات السيتوكروم P450 البشرية

بولونينا تي.

أوكسانا ميخائيلوفنا درابكينا

- نواصل برنامجنا. محاضراتنا ومناقشاتنا حول أمراض النساء انتهت، لقد دخلنا في اللوائح بالكامل، لذلك سنحاول ألا نتركها. تفتتح البروفيسور تاتيانا إيفجينييفنا بولونينا قسم أمراض الجهاز الهضمي. محاضرات "دور عائلة السيتوكروم P450 في التسبب في مرض الكبد الدهني غير الكحولي وعلاجه."

تاتيانا إيفجينييفنا بولونينا، أستاذ دكتور في العلوم الطبية:

– السيتوكروم P450 (CYP 450) هو اسم عائلة كبيرة من الإنزيمات العالمية الموجودة في جسم الإنسان. يلعب السيتوكروم P450 دورًا مهمًا في أكسدة العديد من المركبات، مثل المركبات الداخلية (الستيرويدات والأحماض الصفراوية والأحماض الدهنية والبروستاجلاندين واللوكوترينات والأمينات الحيوية)، بالإضافة إلى المركبات الخارجية (الأدوية والتلوث الصناعي والمبيدات الحشرية والمواد المسرطنة والمطفرات). )، وتسمى هذه الأخيرة الكائنات الغريبة الحيوية.

في هذه الشريحة يمكنك رؤية مكان وجود السيتوكروم P450. وهي تقع في خلايا الكبد، في العصارة الخلوية. الشبكة الإندوبلازمية هي أساس الموقع. وعلى وجه الخصوص، يحتوي الغشاء الدهني، الذي يحتوي على طبقة ثنائية من الدهون الفوسفاتية، على عدة هياكل متصلة به. هذا هو السيتوكروم، الذي يتضمن بروتين الحديد، ونيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد وأكسيدوريدوكتيز، والذي يتم تضمينه في المجمع الأيضي الأدويةوما ورد أعلاه من المواد الغريبة الحيوية.

الممثلون الأكثر شيوعًا لهذه المجموعة الذين يلجأ إليهم الأطباء هم السيتوكرومات P452 AC، P450 2D، P450 2E1، P450 3A4. تحفز هذه الإنزيمات نطاقًا واسعًا من التفاعلات الأيضية ويمكن لواحد من السيتوكروم استقلاب العديد من الأدوية التي لها تركيبات كيميائية مختلفة. نفس الدواء له تأثيرات مختلفة في السيتوكروم P450 وفي الأعضاء المختلفة. وعلى وجه الخصوص، أهم السيتوكروم الذي نولي اهتمامًا به هو السيتوكروم P450 2E - وهو أهم إنزيم السيتوكروم P450، فهو يكسر البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة.

حاليًا، لم يتم تطوير طرق التنميط الظاهري التي تعتمد على خصوصية الركيزة لبعض نظائر إنزيمات السيتوكروم P450 فحسب، بل تم أيضًا تحديد نشاط إنزيم معين والتمثيل الغذائي من خلال الحرائك الدوائية للركيزة المميزة والتغيرات في تركيزات المادة غير المتغيرة. ومستقلبه. لكن تحديد نظائر إنزيمات السيتوكروم P450 عن طريق تحديد جينات نظائر الإنزيمات المقابلة يتم باستخدام تفاعل البلمرة المتسلسل. وهذا ما يسمى التنميط الجيني السيتوكروم P450 إيزوزيم.

في هذه الشريحة نرى أنه في خلية الكبد، المكان الذي توجد فيه الشبكة الإندوبلازمية، السيتوكرومات P450، والتي يوجد منها أكثر من 50، والأدوية التي يتم تفكيكها في سيتوكروم معين، وفي بعض الحالات تتحد مع السيتوكروم وتتشكل الحويصلة التي تلحق الضرر بخلية الكبد وتسبب في نفس الوقت الإجهاد والسيتوكينات. يؤدي إلى تنشيط عامل نخر الورم، وعلى وجه الخصوص، هو عامل تحفيز لإطلاق الكاسبيز، والذي يتجلى في العمليات الحفزية.

أصبح مرض الكبد الدهني غير الكحولي، والذي تم تحديده لاحقًا على أنه مرض أنفي، يسمى مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) منذ عام 1980، بعد اكتشاف تغيرات في كبد المرضى غير الكحوليين التي كانت مماثلة لتلك التي شوهدت في المرضى الذين يعانون من مرض الكبد الدهني غير الكحولي. الأضرار الناجمة عن الكحول.

يشمل التاريخ الطبيعي لمرض الكبد الدهني غير الكحولي تنكس دهني كمرحلة أولية، والتي، دون تقدم، يمكن أن تكون بدون أعراض، والتهاب الكبد الدهني، الذي يصاحبه مظاهر نباتية رهيبة، ومتلازمة الانحلال الخلوي ومظاهر عسر الهضم. مع تطور التليف، تنشأ مشكلة خطيرة إلى حد ما - تليف الكبد، وبالتالي ارتفاع ضغط الدم البابي والسرطان.

أود أن ألفت انتباهكم إلى حقيقة أنه في عام 1894، اقترح كيرنان بنية معينة للكبد، والتي تتكون من هيكل شعاع. على محيط الحزم، التي تتكون من خلايا الكبد متعددة الأضلاع، هناك ثالوث: القناة الصفراوية، الوريد البابي والشريان. تمثل هذه الشريحة كبدًا صحيًا طبيعيًا وتسللًا دهنيًا لخلايا الكبد. يتم عرض تنكس الكبد الدهني، والذي يعد أحد المراحل الأولى لتطور مرض الكبد الدهني غير الكحولي، في شكل مورفولوجي في هذا الرسم البياني.

الخيار التالي لتطور العملية الالتهابية، الأمر الذي يؤدي إلى انتشار الأنسجة الليفية في جميع أنحاء الكبد، نرى التهاب الكبد الدهني ومن ثم تليف الكبد مع تطور ارتفاع ضغط الدم البابي. في أغلب الأحيان، يكون هذا هو تليف الكبد المجهري، والذي تم إثباته بوضوح تام في مراحل تطور مرض الكبد الدهني غير الكحولي، ويصاحبه ارتفاع ضغط الدم البابي، ودوالي المريء، والمعدة، والمضاعفات النموذجية لمرض الكبد الدهني غير الكحولي. تليف الكبد، والوفاة.

في التهاب الكبد الدهني غير الكحولي، فإن التطورات الأكثر شيوعًا هي تلك التي ترتبط غالبًا بأمراض مصاحبة: السكري، بدانة. في المرضى، يتطور التهاب الكبد الدهني غير الكحولي بنسبة تصل إلى 75٪، وإذا تم الجمع بين داء السكري والسمنة، فإن 90٪ من المرضى يعانون من مرض الكبد الدهني غير الكحولي.

الكبد هو بلا شك العضو المستهدف الرئيسي المتأثر بمتلازمة التمثيل الغذائي. تعد مقاومة الأنسولين سمة رئيسية تشكل الأساس لتراكم الدهون داخل خلايا الكبد والكبد الدهني والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي وتليف الكبد.

أود أن ألفت الانتباه إلى حقيقة أن متلازمة التمثيل الغذائي لا تشمل فقط ضعف تحمل الجلوكوز، ولكن أيضًا دسليبيدميا، والسمنة البطنية الحشوية، ومقاومة الأنسولين وفرط أنسولين الدم، وارتفاع ضغط الدم الشرياني، وتصلب الشرايين المبكر، وضعف الإرقاء، وفرط حمض يوريك الدم، وفرط الأندروجينية. أود أن أقول إن مرض الكبد الدهني غير الكحولي، التنكس الدهني، هو جزء من متلازمة التمثيل الغذائي وهو حاليا خماسية كانت تسمى "الرباعية القاتلة".

تتغير عوامل الخطر المعروضة في هذه الشريحة أحيانًا اعتمادًا على الحالة دول مختلفةوعلى وجه الخصوص، فإن المواقف الأميركية والمواقف الأوروبية تختلف قليلاً. ولكن، مع ذلك، فإن محيط الخصر، ومستويات الدهون الثلاثية، والبروتينات الدهنية، وضغط الدم، وخاصة 130/85، ومستويات الجلوكوز هي مؤشرات يجب مراقبتها لدى المريض المصاب بمتلازمة التمثيل الغذائي.

الأمراض المرتبطة باستقلاب الدهون هي: مرض الكبد الدهني غير الكحولي، داء السكري من النوع 2، مرض الكبد التاجي، ارتفاع ضغط الدم.

في مخطط التسبب في المرض، تعتبر مقاومة الأنسولين في الأنسجة الدهنية ذات أهمية خاصة. زيادة تكوين الدهون، أي زيادة مستوى الأحماض الدهنية، وزيادة تخليق الدهون الثلاثية والسمية الدهنية تؤدي إلى تطور مقاومة الأنسولين، وهذا يؤدي إلى خلل في التمثيل الغذائي، وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية، حيث ويحدث أيضًا استقلاب الأحماض الدهنية، وخاصة البروتينات الدهنية، وتنشيط الالتهاب . هذه هي خلايا كوبفر والخلايا النجمية، والتي لا تؤدي أيضًا إلى زيادة مستوى الدهون منخفضة الكثافة جدًا فحسب، بل يؤدي بلا شك إلى تطور التهاب الكبد الدهني مع التليف، ونحصل على نشاط عملية تتحرك نحو تليف الكبد من الكبد.

على مستوى خلايا الكبد، تخضع الأحماض الدهنية للأسترة إلى الدهون الثلاثية ويتم تصديرها على شكل بروتينات دهنية منخفضة الكثافة، وهي حالة في خلايا الكبد الطبيعية ترتبط بالأكسدة في الميتوكوندريا والبيروكسيسومات والميكروسومات.

مما لا شك فيه، في آلية مقاومة الأنسولين، المعروضة هنا، دور رئيسي ينتمي إلى عامل نخر الورم، والجذور الحرة، واللبتين، والأحماض الدهنية وزيادة تحلل الدهون، مما يؤدي إلى امتصاص الأحماض الدهنية، إلى انتهاك β- أكسدة الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا وأيضا إلى تراكم الأحماض الدهنية في خلايا الكبد.

يؤدي تحريض السيتوكروم P450 4A11 وP450 2E1 إلى بيروكسيد الدهون، مما يؤدي بلا شك إلى تنشيط العوامل المرتبطة بتراكم الدهون الثلاثية. فرط أنسولين الدم هو العامل الرئيسي الذي يؤدي إلى مقاومة الأنسولين. كما أنه يؤدي إلى زيادة في تحلل السكر، وتخليق الأحماض الدهنية وتراكم الدهون الثلاثية في خلايا الكبد.

توضح الشريحة التالية آلية التفاعل بين الأكسدة الميكروسومية وأكسدة الميتوكوندريا بيتا. لاحظ أن أكسدة الميتوكوندريا Ω وأكسدة الميتوكوندريا β تؤدي إلى تحفيز ما يسمى بمستقبلات الأكسدة البيروكسيسومية، وعلى وجه الخصوص مستقبلات البيروكسيسوم المنشط بالتكاثر. وهذا يؤدي إلى التعبير عن تراكم بروتين معين، وبالتالي، أسيتيل الإنزيم المساعد A، الذي يتراكم ويطلق آلية تؤدي إلى التحميل الزائد للأحماض الدهنية ثنائية الكربوكسيل.

في الشريحة التالية ترى أن التهاب الكبد الدهني والتليف يتشكلان على خلفية أنواع الأكسجين التفاعلية في الميتوكوندريا. النقطة الأساسيةمن العوامل التي تؤدي إلى التليف هو بلا شك تراكم المالونديالدهيد، مما يؤدي إلى تكوين ارتشاحات التهابية وتليف وتنشيط الخلايا النجمية. تؤدي الخلايا النجمية إلى تحفيز السيتوكينات مثل عامل نخر الورم وعوامل النمو المتغيرة. يؤدي استنفاد نظام مضادات الأكسدة إلى إطلاق فاس ليجاند، وهو أحد أنواع الأكسجين التفاعلي في الميتوكوندريا، ويحدث نخر خلايا الكبد، وتتطور الأنسجة الليفية بعد ذلك، وهو أساس تطور تليف الكبد.

تعرض هذه الشريحة رسمًا تخطيطيًا، حيث ترى الدهون الزائدة التي تتراكم في خلايا الكبد. يؤدي خلل الميتوكوندريا وخلل السيتوكروم P450 إلى تنشيط بيروكسيد الدهون، وإطلاق خلايا كوبفر، والسيتوكينات الالتهابية، وتنشيط الخلايا النجمية وموت الخلايا المبرمج، مما يؤدي لاحقًا إلى تطور نخر خلايا الكبد.

تعتبر المتلازمة الأيضية مهمة جدًا لأن مرض الكبد الدهني غير الكحولي يعد جزءًا من المتلازمة الأيضية. وليس فقط على خلايا الكبد، حيث توجد زيادة في مستوى البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة ومنخفضة الكثافة جدًا، والدهون الثلاثية (وهذا مهم جدًا)، ولكن أيضًا على الخلية البطانية. يحدث خلل في بطانة الأوعية الدموية ويتم أيضًا إثارة لحظة مرتبطة ببيروكسيد الدهون، وتراكم المواد التي تؤثر على تصلب الشرايين، والموت المفاجئ، والنوبات القلبية.

مما لا شك فيه أن الزيادة في مستويات الأحماض الدهنية الحرة ترتبط بالخلايا الشحمية. ويؤدي انخفاض الكوليسترول الأستر على وجه الخصوص أيضًا إلى ضغوط مختلفة على المستقبل النووي. وما يسمى بمستقبل البيروكسيسوم المنشط مهم بشكل خاص في الوقت الحاضر، حيث يتم توجيه كل اهتمام العلماء الذين يعملون مع السمنة والسكري وأمراض الكبد الدهنية غير الكحولية.

تؤدي الخلية الوحيدة (البلاعم) في بعض الحالات، عن طريق زيادة مستوى المستجيبات الالتهابية (عامل نخر الورم، والإنترلوكينات 6، والمستقبلات الغشائية، والأحماض الدهنية الحرة) إلى تحفيز أحداث ترتبط على وجه التحديد بالتأثيرات المرضية للدهون الدهنية. الأحماض.

إن معايير تقييم مقاومة الأنسولين معروفة للجميع منذ عام 1985. يتم تحديده من خلال مؤشر HOMA - تقييم نموذج التوازن، ومؤشر QUICKI الأكثر حداثة - حساسية الأنسولين الكمية. يتم عرض تركيز الأنسولين والجلوكوز في الدم والمعايير هنا.

ونود أن نشير إلى أنه ليس كل المرضى الذين يعانون من مرض الكبد الدهني غير الكحولي يحتاجون إلى خزعة الكبد. لدينا حاليا نقاط تمكننا من تحديد مستوى الارتشاح الدهني للكبد. وعلى وجه الخصوص، هذا هو التليف الليفي.

في خوارزمية تشخيص مرض الكبد الدهني غير الكحولي، ننتبه ليس فقط إلى علامات محددة، ولكن أيضًا إلى نشاط إنزيمات ألانين والناقلة الأسبارتيكية، وناقلة الببتيداز غاما غلوتاميل، والفوسفاتيز القلوي، كما ننتبه إلى تناول الكحول، والتي ناقشها الزملاء السابقون. وأود أن ألفت الانتباه بالطبع إلى عوامل الخطر: متلازمة التمثيل الغذائي ومقاومة الأنسولين والسكري. يوصف العلاج لتصحيح هذا الوضع، وإذا لزم الأمر، خزعة الكبد. مما لا شك فيه أن المؤشرات المطلقة للخزعة مطلوبة. وإذا تجاوز مؤشر كتلة الجسم 35 و 40، يتم بالفعل تنفيذ التدابير المتعلقة بالعلاج الجراحي.

أود أن ألفت انتباهكم إلى عدد من الأدوية (غير الستيرويدية - مضادات الالتهابات القشرية السكرية، والأدوية الستيرويدية، المضادات الحيوية التتراسيكلين)، وعدد من العوامل الغذائية (الصيام، فقدان الوزن السريع، التدخلات الجراحية، العوامل الوراثية الأيضية، في على وجه الخصوص، داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي، والسموم المختلفة) وغيرها من الأمراض المصاحبة. وهذا مهم جدا للتشخيص التفريقي.

في مرحلة التنكس الدهني، من المهم علاج السمنة ومقاومة الأنسولين ودسليبيدميا. في مرحلة التهاب الكبد الدهني اللحظة الأكثر أهميةهو القضاء على الإجهاد التأكسدي والالتهابات والتليف.

الإفراط في تحفيز السيتوكروم P450 2E له آثار ضارة على خلايا الكبد بسبب إطلاق الجذور الحرة. لا تعمل الدهون الفوسفاتية الأساسية كمضادات للأكسدة فحسب، بل تعمل أيضًا كعامل مهم جدًا لتقليل نشاط السيتوكروم 2E1، كما هو موضح في أعمال M. Aleynik. تشير نتائج بعض الدراسات إلى أن إدخال الدهون الفوسفاتية الأساسية يمكن أن يقلل من تحفيز السيتوكروم P450 2E (عمل فلاديمير تروفيموفيتش إيفاشكين، الذي تم تقديمه مع مارينا فيكتوروفنا مايفسكايا في المصادر الروسية في عام 2004).

تشارك الخلايا النجمية في تكوين المرحلة النهائية من مرض الكبد الدهني غير الكحولي. وفي التجارب المعملية، ثبت أن الوقاية الكاملة من تنشيط الخلايا النجمية باستخدام مثبطات CYP2E1 تمنع تطور تليف الكبد.

أود أن ألفت انتباهكم إلى حقيقة أنه ليس فقط المؤلف الروسي م. ألينيك، ولكن أيضًا المؤلف الياباني أكياما في مجلة "أمراض الكبد" عام 2009، استنادًا إلى نموذج تلف الكبد الكحولي، ينتبه أيضًا إلى السيتوكروم P450 2E، أوكسيديز أسيتيل CoA وأكسيداز النيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد، التي تظهر نشاطًا مضادًا للالتهابات ومضادًا لموت الخلايا المبرمج ومضادًا للتليف في هذه الحالة المرضية.

هذه نسخة نظرية لفرضية استخدام مثبطات السيتوكروم P450، وبالأخص عقار “Essentiale”، وهو المرجع، وهو النقطة الأهم لتثبيط السيتوكروم P450 2E، وبالتالي P450 4A11. وهذا يمنع أكسدة الدهون، وتحلل السكر ويقلل من تخليق الأحماض الدهنية.

تستخدم الأدوية التالية في علاج مرض الكبد الدهني غير الكحولي: محسسات الأنسولين، مضادات الأكسدة، واقيات الكبد، مضادات الميكروبات.

لكن أود أن ألفت الانتباه إلى الدهون الفوسفاتية الغشائية. وهي المكونات الدهنية الرئيسية لأغشية الخلايا. يؤدي تلف أغشية الدهون الفسفورية إلى متلازمة الانحلال الخلوي، كما تؤدي أنواع الأكسجين التفاعلية الزائدة إلى تلف أغشية الدهون الفسفورية بناءً على أكسدة γ الميكروسومي وأكسدة β البيروكسيمية. وبناء على ذلك، فإن تلف أغشية الدهون الفوسفورية يؤدي إلى موت الخلايا، مما يؤدي إلى بدء التليف وتنشيط الخلايا النجمية.

الأضرار التي لحقت بنية الكبد هي الأضرار التي لحقت الأغشية. في نسخة الدهون الفوسفاتية الأساسية، فهي مادة تعمل على ترميم أغشية الخلايا بدلاً من الدهون. استعادة بنية الكبد تجعل من الممكن استعادة وظائف الكبد.

لا يعاني مرضانا من مرض الكبد الدهني الكحولي والتهاب الكبد الكحولي فحسب، بل يعانون أيضًا من أمراض الكبد الأخرى، وهذه حقيقة لا جدال فيها. أود أن ألفت انتباهكم إلى حقيقة أنه وفقًا لـ E. Kunz (دراسة عام 2008)، فإن الدهون الفوسفاتية الأساسية لها تأثير مضاد للليف، وهو التأثير الذي يعمل على استقرار الصفراء وغشاء خلايا الكبد.

تم إصدار هذا المنشور في عام 2008 استنادًا إلى البيانات الدوائية والسريرية. يبدو أن العلاج بالفوسفوليبيدات الأساسية هو الخيار المفضل للحد بشكل كبير من المظاهر والقضاء على مرض الكبد الدهني لمختلف مسببات المرض، والذي تطور بسبب استهلاك الكحول والسمنة وحتى إذا لم يكن من الممكن تمييز السبب.

وأود أن أشير إلى أن هناك العديد من الدراسات حول Essential. وهذه الدراسات معروفة للجميع. ولكن أود أن أقول أنه حتى مع مرض السكري، فإن Essentiale يجعل من الممكن للمرضى الذين يعانون من ذلك مرض غير كحوليالكبد لتطبيع مستوى الجلوكوز والهيموجلوبين السكري والكوليسترول في الدم.

في الختام، أود أن أقول إن تلف الكبد الذي يتميز بتراكم الدهون في غياب تعاطي الكحول يعرف بمرض الكبد الدهني غير الكحولي. وتشمل عوامل الخطر السمنة ومرض السكري من النوع 2. في التسبب في مرض الكبد الدهني غير الكحولي، يتم إعطاء أهمية خاصة للنشاط المفرط للسيتوكروم P450 2E1. المتغيرات السريرية لمسار المرض: ألم في المراق الأيمن، واضطرابات وهنية وعسر الهضم، وتضخم الكبد. وتعتمد خوارزمية التشخيص لدينا على الاستبعاد المستمر للأضرار الكحولية والعلاجية، فضلاً عن تلف الكبد الفيروسي.

السيتوكروم P450(CYP450) عبارة عن مجموعة كبيرة من الإنزيمات المسؤولة عن استقلاب المركبات والأدوية العضوية الأجنبية. تقوم إنزيمات عائلة السيتوكروم P450 بتنفيذ التحول الحيوي المؤكسد للأدوية وعدد من المواد العضوية الحيوية الداخلية الأخرى، وبالتالي تؤدي وظيفة إزالة السموم. يحدث التمثيل الغذائي للعديد من الفئات بمشاركة السيتوكرومات الأدويةمثل مثبطات مضخة البروتون، مضادات الهيستامين، مثبطات الأنزيم البروتيني الفيروسي القهقري، البنزوديازيبينات، حاصرات قنوات الكالسيومو اخرين.

السيتوكروم P450 عبارة عن مركب بروتيني يحتوي على الهيم المرتبط تساهميًا (البروتين المعدني)، والذي يضمن إضافة الأكسجين. الهيم، بدوره، هو مركب من البروتوبرفيرين التاسع وذرة حديد ثنائية التكافؤ. يشير الرقم 450 إلى أن الهيم المخفض المرتبط بثاني أكسيد الكربون لديه أقصى امتصاص للضوء عند طول موجة يبلغ 450 نانومتر.

السيتوكروم P-450 لا يشارك فقط في استقلاب الأدوية، ولكن أيضًا في تحويل الهيموجلوبين إلى البيليروبين، وتخليق المنشطات، وما إلى ذلك. يتم تجميع جميع الأشكال الإسوية للسيتوكروم P-450 في عائلات CYP1، CYP2، CYP3. داخل العائلات، يتم تمييز الفصائل الفرعية A، B، C، D، E. داخل الفصائل الفرعية، يتم تحديد الأشكال الإسوية بالرقم التسلسلي. على سبيل المثال، CYP2C19 هو اسم السيتوكروم التاسع عشر من الفئة الفرعية "C"، العائلة "2". هناك حوالي 250 في المجموع أنواع مختلفةالسيتوكروم P-450، ويوجد حوالي 50 منها في جسم الإنسان وستة منها فقط (CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4) ترتبط باستقلاب الدواء.

يتأثر نشاط السيتوكروم P-450 بعدة عوامل - التدخين والكحول والعمر وعلم الوراثة والتغذية والمرض. هذه العوامل مسؤولة عن تكوين الخصائص الفردية لعمل إنزيمات P-450 وتحديد تأثيرات التفاعلات الدوائية لدى مريض معين.

أهمية السيتوكروم P450 لأمراض الجهاز الهضمي

يرجع الاهتمام المتزايد مؤخرًا لأطباء الجهاز الهضمي في الأشكال الإسوية السيتوكروم P450 CYP2C19 وCYP3A4 إلى دورهم في استقلاب مشتقات البنزيميدازول، والتي تشمل جميع الأدوية من مجموعة ATC A02BC "مثبطات مضخة البروتون" (أوميبرازول، بانثورازول، لانسوبرازول، رابيبرازول وإيسوميبرازول). ) . من المهم سريريًا أن يكون جين CYP2C19 متعدد الأشكال وقيمة تأثير علاجيمختلف مثبطات مضخة البروتون.

من بين مثبطات مضخة البروتون، يُظهر لانسوبرازول أكبر تأثير مثبط على CYP2C19، يليه أوميبرازول وإيسوميبرازول بدرجة أقل. إن تأثير الرابيبرازول أقل من ذلك، لكن الثيويستر الخاص به، الذي يتشكل أثناء عملية التمثيل الغذائي غير الأنزيمي، له تأثير مثبط كبير على نشاط CYP2C19. بانتوبرازول له التأثير الأقل على CYP2C19. بانتوبرازول له أكبر تأثير مثبط على CYP3A4 في المختبر، يليه (مع انخفاض التأثير) أوميبرازول، إيسوميبرازول، رابيبرازول ولانسوبرازول. بالنسبة للمرضى الذين يتلقون أدوية متعددة، يفضل البانتوبرازول بين مثبطات مضخة البروتون (Bordin D.S.).

استقلاب خمسة مثبطات مضخة البروتون.
تشير الأسهم الداكنة إلى مسارات استقلابية أكثر أهمية.
الشكل مأخوذ من المقالة Marelli S., Pace F.

مع المشاركة النشطة لـ CYP3A4، يتم استقلاب دومبيريدون وسيسابريد و عدد كبيرأدوية أخرى.

هناك عدد من أدوية الجهاز الهضمي تمنع السيتوكروم CYP3A4، مما يؤثر على الحرائك الدوائية للأدوية مجتمعة.

مشكلة التفاعل الدوائي

في الممارسة السريرية الحديثة، ينتشر الاستخدام المشترك للأدوية على نطاق واسع، وهو ما يرتبط بوجود العديد من الأمراض لدى المريض أو عدم كفاية فعالية العلاج الأحادي. مع العلاج المركب، التفاعلات الدوائية ممكنة. ما يقرب من 56% من المرضى الذين تقل أعمارهم عن 65 عامًا و 73% من المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا يتناولون أكثر من دواء واحد. يؤدي تناول دوائين إلى تفاعلهما في 6% من المرضى. يؤدي وصف 5 (أو 10) أدوية إلى زيادة معدل التفاعل بنسبة تصل إلى 50 (أو 100)%.

يحتمل مجموعات خطيرةالمخدرات مشكلة سريرية خطيرة. هناك أدلة على أن ما بين 17 إلى 23% من مجموعات الأدوية الموصوفة من قبل الأطباء قد تكون خطرة. وفي الولايات المتحدة وحدها، يموت 48 ألف مريض سنويًا بسبب التفاعلات الدوائية غير المقصودة. قامت إدارة الغذاء والدواء بإلغاء تسجيل العديد من الأدوية (بما في ذلك عقار سيسابريد المنشط للحركة) بسبب تفاعلاتها الخطيرة المحتملة مع أدوية أخرى، بما في ذلك الوفيات.

ترتبط الآليات الرئيسية للتفاعلات الدوائية بالتغيرات في الحرائك الدوائية أو الديناميكا الدوائية. والأكثر أهمية، وفقا للمفاهيم الحديثة، هي التغيرات في الحرائك الدوائية أثناء استقلاب الدواء بمشاركة السيتوكروم P-450.

ومن الأمثلة على التفاعل الخطير هو التفاعل المكتشف مؤخرًا بين مثبطات مضخة البروتون وكلوبيدوقرل، والذي يستخدم على نطاق واسع في علاج المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجيقلوب. للحد من خطر حدوث مضاعفات الجهاز الهضمي في المرضى الذين يتلقون حمض أسيتيل الساليسيليكبالاشتراك مع عقار كلوبيدوقرل، يوصف مثبط مضخة البروتون (PPI). نظرًا لأن التنشيط الحيوي للكلوبيدوجريل يحدث بمشاركة CYP2C19، فإن تناول مثبطات مضخة البروتون التي يتم استقلابها بواسطة هذا السيتوكروم قد يقلل من التنشيط والتأثير المضاد للصفيحات للكلوبيدوجريل. في مايو 2009، في مؤتمر جمعية تصوير الأوعية الدموية للقلب والأوعية الدموية والتدخلات (SCAI)، تم تقديم بيانات تظهر أن الاستخدام المتزامن للكلوبيدوقرل ومثبطات مضخة البروتون يزيد بشكل كبير من خطر احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية والذبحة الصدرية غير المستقرة والحاجة إلى تكرار التدخلات التاجية والوفاة التاجية. (بوردين د. ويث).

السيتوكروم CYP2C19

يحفز السيتوكروم P450 isoform CYP2C19 (S-mephenytoin hydroxylase) تفاعلات 5-hydroxylation لحلقة البيريدين و5-demethylation من حلقة benzimidazole. في جسم الإنسان، يقع CYP2C19 في خلايا الكبد.

يمكن تقسيم جميع أنواع طفرات الجين CYP2C19 إلى ثلاث مجموعات:

بدون طفرات (متماثلة الزيجوت)، فهي أيضًا تعمل على استقلاب سريع لمثبطات مضخة البروتون.
وجود طفرة في أليل واحد (متغاير الزيجوت)، وهو نوع وسيط من عملية التمثيل الغذائي.
وجود طفرات في كلا الأليلين، هما أيضًا بطيئان في استقلاب مثبطات مضخة البروتون.

يوضح الجدول مدى انتشار الأنماط الجينية CYP2C19 ونوع التمثيل الغذائي وتأثير مثبطات مضخة البروتون في علاج الأمراض المرتبطة بالحمض:

النمط الجيني CYP2C19	انتشار (تكاش إس إم وآخرون، 2006)			نوع الأيض	نصف عمر مؤشر أسعار المنتجين، T½، ساعة (لابينا تي إل)	التأثير المثبط للحمض لـ PPIs
النمط الجيني CYP2C19	انتشار (تكاش إس إم وآخرون، 2006)	قوقازي	العرق المنغولي	نوع الأيض	نصف عمر مؤشر أسعار المنتجين، T½، ساعة (لابينا تي إل)	التأثير المثبط للحمض لـ PPIs
لا توجد طفرات (متماثلة الزيجوت)	90% من السكان قوقازيون	50,6 %	34,0 %	سريع	1	قصير
طفرة في الزقاق الأول (متغاير الزيجوت)	10% سكان قوقازيون	40,5 %	47,6 %	متوسط	-	متوسط
طفرة في كلا الأزقة	20-30% من سكان آسيا	3,3 %	18,4 %	بطيء	2–10	عالي

تتميز المستقلبات البطيئة عن المستقلبات السريعة والمتوسطة بتركيز أعلى مضاعف لمؤشر أسعار المنتجين (PPI) في بلازما الدم ونصف العمر. يحدد تعدد أشكال الجين الذي يشفر الشكل الإسوي 2C19 معدلات مختلفة من استقلاب مؤشر أسعار المنتجين (PPI) لدى المرضى. فيما يتعلق بما ورد أعلاه، يوصى باختيار مثبطات مضخة البروتون (PPI) تحت الإشراف قياس الرقم الهيدروجيني اليومي(خافكين إيه آي، زيخاريفا إن إس، دروزدوفسكايا إن في).

يستقلب CYP2C19 بشكل فعال الأدوية التالية: مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (أميتريبتيل، كلوميبرامين، إيميبرامين)، مضادات الاكتئاب - مثبط الالتقاط الانتقائي للسيروتونين سيتيلوبرام، مضادات الاكتئاب - مثبط ماو موكلوبميد، مضادات الاختلاج والأدوية المضادة للصرع (ديازيبام، بريميدون، فينيتين، فينيتين، فينيتين. فينوباربيتال). ، نوردازيبام)، مثبطات مضخة البروتون (أوميبرازول، بانتوريزول، لانسيبرازول، رابيبرازول وإيسوميبرازول)، مضادات الملاريا المضادة للملاريا، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ديكلوفيناك والإندوميتاسين، وكذلك: الوارفارين، جلايكلازايد، كلوبيدوجريل، بروبرانولول، سيكلوفوسفاميد، نلفينافير، البروجسترون، تينوسايد، كاريسين، كاريسونول ، فوريكونازول وغيرها
مثبطات CYP2C19 القوية: موكلوبميد، فلوفوكسامين، كلورامفينيكول (كلورامفينيكول).
مثبطات غير محددة لـ CYP2C19: PPI أوميبرازول ولانسوبرازول، سيميتيدين حاصرات H2، إندوميتاسين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، بالإضافة إلى فلوكستين، فيلبامات، كيتوكونازول، مودافينيل، أوكسكاربازيبين، بروبينسيد، تيكلوبيدين، توبيراميت.
محفزات CYP2C19: ريفامبيسين، أرتيميسينين، كاربامازيبين، نوريثيستيرون، بريدنيزون، نبتة سانت جون.

تأثير الطرز الجينية المختلفة لـ CYP2C19 على كفاءة الاستئصال هيليكوباكتر بيلوري

المرضى الذين لديهم النمط الجيني للمستقلبات "السريعة" لديهم استقلاب سريع لمثبطات مضخة البروتون، وبالتالي فإن التأثير المضاد للإفراز عند تناول الأخير يكون أقل وضوحًا لديهم مقارنة بالأفراد الذين لديهم أنماط ظاهرية للمستقلبات "المتوسطة" و"البطيئة". الفرق في التأثير المضاد للإفراز قد يحدد المزيد مستوى منخفضالقضاء هيليكوباكتر بيلوريفي المستقلبات "السريعة". وهكذا، هناك المزيد كفاءة عاليةيعتبر علاج الاستئصال لدى المرضى الذين يعانون من أنماط وراثية من المستقلبات "البطيئة" (88.9%) و"المتوسطة" (82.7%) أعلى مقارنة بالمستقلبات "السريعة" (انظر الشكل).

تأثير الطرز الجينية المختلفة CYP2C19 على فعالية القضاء على بكتيريا هيليكوباكتر بيلوري.
BM - المستقلبات "السريعة"، PM - المستقلبات "المتوسطة"، MM - المستقلبات "البطيئة" (Maev I.V. et al.)

نظرًا لحقيقة أن الدراسات الوراثية الجزيئية لا يمكن الوصول إليها من قبل الطبيب الممارس، يمكن الاشتباه في وجود مستقلبات "سريعة" بناءً على استمرار متلازمة آلام البطن في اليوم 3-4 من بداية تناول مثبطات مضخة البروتون، بالإضافة إلى مراعاة ديناميات التنظير البطيئة أثناء ظهارة التآكلات وتندب العيوب التقرحية لدى المريض. وفي المقابل، يمكن التحقق من عدم كفاية التأثير المضاد للإفراز لعلاج مثبطات مضخة البروتون من خلال طريقة قياس الرقم الهيدروجيني اليومي داخل المعدة (Maev I.V. et al.).

السيتوكروم CYP3A4

يحفز إنزيم CYP3A4 تفاعل الأكسدة الكبريتية، مما يؤدي إلى تكوين مجموعة سلفونية. يعد CYP3A4 أحد أهم السيتوكرومات في المستحضرات الصيدلانية، لأنه يحول حيويًا، جزئيًا على الأقل، حوالي 60٪ من الأدوية المؤكسدة. على الرغم من أن نشاط CYP3A4 يختلف بشكل كبير، إلا أنه لا يخضع لتعدد الأشكال الجيني. إن موقع CYP3A4 على الأغشية القمية للخلايا المعوية الصغيرة وخلايا الكبد يسهل استقلاب الأدوية قبل دخول الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية، وهو ما يُعرف باسم "تأثير المرور الأول".

قد يتسبب الخلل الوراثي في CYP3A4 في تطور متلازمة ثانوية طويلة المدى. الفاصل الزمني كيو تيعند تناول سيسابريد، ونتيجة لذلك، تطور عدم انتظام ضربات القلب (Khavkin A.I. وآخرون).

CYP3A4 هو الإنزيم الرئيسي في استقلاب الأدوية التالية: مثبطات المناعة (سيكلوسبورين، سيروليموس، تاكروليموس)، الأدوية المستخدمة في العلاج الكيميائي (أناستروزول، سيكلوفوسفاميد، دوسيتاكسيل، إرلوتينيب، تيرفوستين، إيتوبوسيد، إيفوسفاميد، باكليتاكسيل، تاموكسيفين، تينيبوسيد، فينبلاستين، فينديسين). ، جيفيتينيب)، مضادات الفطريات (كلوتريمازول، كيتوكونازول، إيتراكونازول)،

السيتوكروم P450(CYP450) عبارة عن مجموعة كبيرة من الإنزيمات المسؤولة عن استقلاب المركبات والأدوية العضوية الأجنبية. تقوم إنزيمات عائلة السيتوكروم P450 بتنفيذ التحول الحيوي المؤكسد للأدوية وعدد من المواد العضوية الحيوية الداخلية الأخرى، وبالتالي تؤدي وظيفة إزالة السموم. تشارك السيتوكروم في استقلاب العديد من فئات الأدوية، مثل مثبطات مضخة البروتون، ومضادات الهيستامين، ومثبطات الأنزيم البروتيني الفيروسي القهقري، والبنزوديازيبينات، وحاصرات قنوات الكالسيوم وغيرها.

السيتوكروم P-450 لا يشارك فقط في استقلاب الأدوية، ولكن أيضًا في تحويل الهيموجلوبين إلى البيليروبين، وتخليق المنشطات، وما إلى ذلك. يتم تجميع جميع الأشكال الإسوية للسيتوكروم P-450 في عائلات CYP1، CYP2، CYP3. داخل العائلات، يتم تمييز الفصائل الفرعية A، B، C، D، E. داخل الفصائل الفرعية، يتم تحديد الأشكال الإسوية بالرقم التسلسلي. على سبيل المثال، CYP2C19 هو اسم السيتوكروم التاسع عشر من الفئة الفرعية "C"، العائلة "2". في المجمل، هناك حوالي 250 نوعًا مختلفًا من السيتوكروم P-450، منها حوالي 50 نوعًا موجودًا في جسم الإنسان وستة منها فقط (CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4) ذات صلة باستقلاب الدواء.

أهمية السيتوكروم P450 لأمراض الجهاز الهضمي

يرجع الاهتمام المتزايد مؤخرًا لأطباء الجهاز الهضمي في الأشكال الإسوية السيتوكروم P450 CYP2C19 وCYP3A4 إلى دورهم في استقلاب مشتقات البنزيميدازول، والتي تشمل جميع الأدوية من مجموعة ATC A02BC "مثبطات مضخة البروتون" (أوميبرازول، بانثورازول، لانسوبرازول، رابيبرازول وإيسوميبرازول). ) . من المهم سريريًا أن يكون جين CYP2C19 متعدد الأشكال، ويعتمد حجم التأثير العلاجي لمختلف مثبطات مضخة البروتون إلى حد كبير على حالة هذا الجين لدى المريض.

مع المشاركة النشطة لـ CYP3A4، يحدث استقلاب دومبيريدون وسيسابريد وعدد كبير من الأدوية الأخرى.

هناك عدد من أدوية الجهاز الهضمي تمنع السيتوكروم CYP3A4، مما يؤثر على الحرائك الدوائية للأدوية مجتمعة.

مشكلة التفاعل الدوائي

تعتبر مجموعات الأدوية التي يحتمل أن تكون خطرة مشكلة سريرية خطيرة. هناك أدلة على أن ما بين 17 إلى 23% من مجموعات الأدوية الموصوفة من قبل الأطباء قد تكون خطرة. وفي الولايات المتحدة وحدها، يموت 48 ألف مريض سنويًا بسبب التفاعلات الدوائية غير المقصودة. قامت إدارة الغذاء والدواء بإلغاء تسجيل العديد من الأدوية (بما في ذلك عقار سيسابريد المنشط للحركة) بسبب تفاعلاتها الخطيرة المحتملة مع أدوية أخرى، بما في ذلك الوفيات.

مثال على التفاعل الخطير هو التفاعل المكتشف مؤخرًا بين مثبطات مضخة البروتون وكلوبيدوجريل، والذي يستخدم على نطاق واسع في علاج المرضى الذين يعانون من أمراض القلب التاجية. لتقليل خطر حدوث مضاعفات في الجهاز الهضمي، يتم وصف مثبطات مضخة البروتون للمرضى الذين يتلقون حمض أسيتيل الساليسيليك بالاشتراك مع عقار كلوبيدوقرل. نظرًا لأن التنشيط الحيوي للكلوبيدوجريل يحدث بمشاركة CYP2C19، فإن تناول مثبطات مضخة البروتون التي يتم استقلابها بواسطة هذا السيتوكروم قد يقلل من التنشيط والتأثير المضاد للصفيحات للكلوبيدوجريل. في مايو 2009، في مؤتمر جمعية تصوير الأوعية الدموية للقلب والأوعية الدموية والتدخلات (SCAI)، تم تقديم بيانات تظهر أن الاستخدام المتزامن للكلوبيدوقرل ومثبطات مضخة البروتون يزيد بشكل كبير من خطر احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية والذبحة الصدرية غير المستقرة والحاجة إلى تكرار التدخلات التاجية والوفاة التاجية. (بوردين د. ويث).

السيتوكروم CYP2C19

يمكن تقسيم جميع أنواع طفرات الجين CYP2C19 إلى ثلاث مجموعات:

بدون طفرات (متماثلة الزيجوت)، فهي أيضًا تعمل على استقلاب سريع لمثبطات مضخة البروتون.
وجود طفرة في أليل واحد (متغاير الزيجوت)، وهو نوع وسيط من عملية التمثيل الغذائي.
وجود طفرات في كلا الأليلين، هما أيضًا بطيئان في استقلاب مثبطات مضخة البروتون.

النمط الجيني CYP2C19	انتشار (تكاش إس إم وآخرون، 2006)			نوع الأيض	نصف عمر مؤشر أسعار المنتجين، T½، ساعة (لابينا تي إل)	التأثير المثبط للحمض لـ PPIs
النمط الجيني CYP2C19	انتشار (تكاش إس إم وآخرون، 2006)	قوقازي	العرق المنغولي	نوع الأيض	نصف عمر مؤشر أسعار المنتجين، T½، ساعة (لابينا تي إل)	التأثير المثبط للحمض لـ PPIs
لا توجد طفرات (متماثلة الزيجوت)	90% من السكان قوقازيون	50,6 %	34,0 %	سريع	1	قصير
طفرة في الزقاق الأول (متغاير الزيجوت)	10% سكان قوقازيون	40,5 %	47,6 %	متوسط	-	متوسط
طفرة في كلا الأزقة	20-30% من سكان آسيا	3,3 %	18,4 %	بطيء	2–10	عالي

يستقلب CYP2C19 بشكل فعال الأدوية التالية: مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (أميتريبتيل، كلوميبرامين، إيميبرامين)، مضادات الاكتئاب - مثبط الالتقاط الانتقائي للسيروتونين سيتيلوبرام، مضادات الاكتئاب - مثبط ماو موكلوبميد، مضادات الاختلاج والأدوية المضادة للصرع (ديازيبام، بريميدون، فينيتين، فينيتين، فينيتين. فينوباربيتال). ، نوردازيبام)، مثبطات مضخة البروتون (أوميبرازول، بانتوريزول، لانسيبرازول، رابيبرازول وإيسوميبرازول)، مضادات الملاريا المضادة للملاريا، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ديكلوفيناك والإندوميتاسين، وكذلك: الوارفارين، جلايكلازايد، كلوبيدوجريل، بروبرانولول، سيكلوفوسفاميد، نلفينافير، البروجسترون، تينوسايد، كاريسين، كاريسونول ، فوريكونازول وغيرها
مثبطات CYP2C19 القوية: موكلوبميد، فلوفوكسامين، كلورامفينيكول (كلورامفينيكول).
مثبطات غير محددة لـ CYP2C19: PPI أوميبرازول ولانسوبرازول، سيميتيدين حاصرات H2، إندوميتاسين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، بالإضافة إلى فلوكستين، فيلبامات، كيتوكونازول، مودافينيل، أوكسكاربازيبين، بروبينسيد، تيكلوبيدين، توبيراميت.
محفزات CYP2C19: ريفامبيسين، أرتيميسينين، كاربامازيبين، نوريثيستيرون، بريدنيزون، نبتة سانت جون.

تأثير الطرز الجينية المختلفة CYP2C19 على فعالية القضاء على بكتيريا هيليكوباكتر بيلوري

المرضى الذين لديهم النمط الجيني للمستقلبات "السريعة" لديهم استقلاب سريع لمثبطات مضخة البروتون، وبالتالي فإن التأثير المضاد للإفراز عند تناول الأخير يكون أقل وضوحًا لديهم مقارنة بالأفراد الذين لديهم أنماط ظاهرية للمستقلبات "المتوسطة" و"البطيئة". الاختلافات في التأثير المضاد للإفراز قد تحدد معدلات استئصال أقل هيليكوباكتر بيلوريفي المستقلبات "السريعة". وبالتالي، هناك فعالية أعلى للعلاج الاستئصالي في المرضى الذين يعانون من أنماط وراثية من المستقلبات "البطيئة" (88.9%) و"المتوسطة" (82.7%) مقارنة مع المستقلبات "السريعة" (انظر الشكل).

السيتوكروم CYP3A4

قد يكون الخلل الوراثي في CYP3A4 هو سبب تطور متلازمة فترة QT الطويلة الثانوية عند تناول سيسابريد، ونتيجة لذلك، تطور عدم انتظام ضربات القلب (Khavkin A.I. et al.).

CYP3A4 هو الإنزيم الرئيسي في استقلاب الأدوية التالية: مثبطات المناعة (سيكلوسبورين، سيروليموس، تاكروليموس)، الأدوية المستخدمة في العلاج الكيميائي (أناستروزول، سيكلوفوسفاميد، دوسيتاكسيل، إرلوتينيب، تيرفوستين، إيتوبوسيد، إيفوسفاميد، باكليتاكسيل، تاموكسيفين، تينيبوسيد، فينبلاستين، فينديسين). ، جيفيتينيب)، مضادات الفطريات (كلوتريمازول، كيتوكونازول، إيتراكونازول)،

P450s عبارة عن بروتينات غشائية.

ويشارك نظام السيتوكروم P450 في أكسدة العديد من المركبات، سواء الداخلية أو الخارجية. تلعب إنزيمات هذه المجموعة دورًا مهمًا في استقلاب المنشطات والأحماض الصفراوية والأحماض الدهنية غير المشبعة والأيضات الفينولية، وكذلك في تحييد المواد الغريبة الحيوية (الأدوية والسموم والأدوية).

ردود الفعل التي تنطوي على نظام السيتوكروم P450

تحفز إنزيمات الأكسدة الأحادية المعتمدة على السيتوكروم P450 تحلل الخلايا مواد مختلفةخلال الهيدروكسيلبمشاركة المتبرع الإلكتروني NADP H والأكسجين الجزيئي. في هذا التفاعل، تتم إضافة ذرة أكسجين واحدة إلى الركيزة ويتم تقليل الثانية إلى الماء.

إن إنزيمات عائلة السيتوكروم P450، على عكس بروتينات الدم الأخرى، التي عادة ما يكون لها نوع واحد من النشاط ووظيفة محددة بدقة، متنوعة تمامًا في الوظيفة والنوع. النشاط الأنزيمي، غالبًا ما تكون خصوصية الركيزة منخفضة. يمكن أن تظهر P450s كلاً من نشاط الأكسيداز الأحادي والأكسجيناز ولذلك يشار إليها أحيانًا باسم أكاسيداز مختلطة الوظائف.

تفاعلات الأكسجيناز المحفزة بواسطة السيتوكروم P450 متنوعة للغاية. أحد تفاعلات الأكسدة الأكثر شيوعًا في الكائنات الحية الغريبة هو إزالة الألكلة التأكسدية، مصحوبة بأكسدة مجموعة ألكيل مرتبطة بذرات N أو O أو S. تحدث هذه العملية في الشبكة الإندوبلازمية (ER) لخلايا الكبد. خصوصية الركيزة منخفضة. إنها تحفز بشكل فعال أكسدة المركبات غير القطبية بحلقات أليفاتية أو عطرية. يشارك الكبد P450، من بين أمور أخرى، في أكسدة الكحولات إلى الألدهيدات المقابلة. تعمل عملية هيدروكسيل المركبات الكارهة للماء على تحسين قابليتها للذوبان في الماء وتعزيز إفرازها عن طريق الكلى. ش أناس مختلفونتختلف مجموعة السيتوكروم P450 في غرفة الطوارئ بسبب الخصائص الوراثية. وفي هذا الصدد، فإن دراسة النظام الأنزيمي P450 لها أهمية كبيرة في علم الصيدلة. يتم توطين جميع الإنزيمات الأخرى لعائلة P450 * ، وتواجه مراكزها الحفزية المصفوفة.

نوع آخر شائع من التفاعل هو الهيدروكسيل للمركبات الحلقية (الهيدروكربونات العطرية والمشبعة والحلقية غير المتجانسة). يمكن لإنزيمات عائلة P450 أيضًا تحفيز تفاعلات الهيدروكسيل للمركبات الأليفاتية، وأكسدة النيتروجين، والتمييع التأكسدي، وتفاعلات الاختزال لمركبات النيترو.

جينات السيتوكروم P450 البشرية

عائلة	المهام	مُجَمَّع	العناوين
CYP1	استقلاب الأدوية والمنشطات (خاصة الإستروجين)	3 فصائل فرعية، 3 جينات، 1 جين زائف	CYP1A1، CYP1A2، CYP1B1
CYP2	استقلاب الأدوية والمنشطات	13 فصيلة فرعية، 16 جينة، 16 جينة كاذبة	CYP2A6، CYP2A7، CYP2A13، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C18، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP2F1، CYP2J2، CYP2R1، CYP2S1، CYP2U1، CYP2W1
CYP3	استقلاب الأدوية والمنشطات (بما في ذلك هرمون التستوستيرون)	1 فصيلة فرعية، 4 جينات، 2 جينات كاذبة	CYP3A4، CYP3A5، CYP3A7، CYP3A43
CYP4	استقلاب حمض الأراكيدونيك	6 فصائل فرعية، 12 جين، 10 جينات كاذبة	CYP4A11، CYP4A22، CYP4B1، CYP4F2، CYP4F3، CYP4F8، CYP4F11، CYP4F12، CYP4F22، CYP4V2، CYP4X1، CYP4Z1
CYP5	تخليق الثرومبوكسان A2	1 فصيلة فرعية، 1 الجين	CYP5A1 (ثرومبوكسان A2 سينسيز)
CYP7	التخليق الحيوي للأحماض الصفراوية، والمشاركة في استقلاب الستيرويد	2 عائلات فرعية، 2 جينات	CYP7A1، CYP7B1
CYP8	متنوع	2 عائلات فرعية، 2 جينات	CYP8A1 (تخليق البروستاسيكلين)، CYP8B1 (تخليق حمض الصفراء)
CYP11	التخليق الحيوي الستيرويد	2 عائلات فرعية، 3 جينات	CYP11A1، CYP11B1، CYP11B2
CYP17	التخليق الحيوي للستيرويد، 17-ألفا هيدروكسيلاز	1 فصيلة فرعية، 1 الجين	CYP17A1
CYP19	التخليق الحيوي للستيرويد (الأروماتيز، الذي يصنع الإستروجين)	1 فصيلة فرعية، 1 الجين	CYP19A1
CYP20	غير مثبت	1 فصيلة فرعية، 1 الجين	CYP20A1
CYP21	التخليق الحيوي الستيرويد	2 فصيلة فرعية، 1 جين، 1 جين كاذب	CYP21A2
CYP24	التحلل الحيوي لفيتامين د	1 فصيلة فرعية، 1 الجين	CYP24A1
CYP26	هيدروكسيل حمض الريتينولك	3 فصائل فرعية، 3 جينات	CYP26A1، CYP26B1، CYP26C1
CYP27	متنوع	3 فصائل فرعية، 3 جينات	CYP27A1 (التخليق الحيوي للأحماض الصفراوية)، CYP27B1 (فيتامين د 3 1-ألفا هيدروكسيلاز، تنشيط فيتامين د 3)، CYP27C1 (وظيفة غير معروفة)
CYP39	7-ألفا هيدروكسيل من 24-هيدروكسي كوليستيرول	1 فصيلة فرعية، 1 الجين	CYP39A1
CYP46	الكولسترول 24-هيدروكسيلاز	1 فصيلة فرعية، 1 الجين	CYP46A1
CYP51	التخليق الحيوي للكوليسترول	1 فصيلة فرعية، 1 جين، 3 جينات كاذبة	CYP51A1 (14 ألفا ديميثيلازلانوستيرول)

اكتب مراجعة عن مقالة "السيتوكروم P450"

ملحوظات

، مع. 180-181.
، مع. 310-311.
دانيلسون بي.بي.(باللغة الإنجليزية) // استقلاب الدواء الحالي. - 2002. - المجلد. 3، لا. 6. - ص561-597. - بميد 12369887.لتصحيح
أورتيز دي مونتيلانو، بول ر.السيتوكروم P450: الهيكل والآلية والكيمياء الحيوية. - الطبعة الثالثة. - نيويورك: Kluwer Academic/Plenum Publishers، 2005. - ISBN 0-306-48324-6.
، مع. 348-349.
.

الأدب

د. نيلسون، م. كوكس.أساسيات الكيمياء الحيوية لينينغر: في 3 مجلدات - م: BINOM، 2014. - T. 2. - ص 348-349. - 636 ق. - ردمك 978-5-94774-366-1.
بريتون ج.. - موسكو: مير، 1986. - 422 ص. - 3050 نسخة .
جان كولمان، كلاوس هاينريش ريهم.= Taschenatlas der Biochemie. - موسكو: مير، 2000. - 470 ص. - 7000 نسخة .
بونومارينكو تي إم، سيتشيف دي إيه، تشيكالو إيه أو، بيردنيكوفا إن جي، كوكيس في جي.// الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية. - 2012. - رقم 1. - ص 25-28.

روابط

مقتطفات تميز السيتوكروم P450

أدركت الكونتيسة وسونيا أن موسكو، نار موسكو، مهما كانت، بالطبع، لا يمكن أن تهم ناتاشا.
ذهب الكونت مرة أخرى خلف الحاجز واستلقى. اقتربت الكونتيسة من ناتاشا، ولمست رأسها بيدها المقلوبة، كما فعلت عندما كانت ابنتها مريضة، ثم لمست جبهتها بشفتيها، وكأنها تكتشف ما إذا كانت هناك حمى، وقبلتها.
-أنت بارد. أنت تهتز في كل مكان. قالت: "يجب أن تذهب إلى السرير".
- اذهب إلى الفراش؟ نعم، حسنًا، سأذهب للنوم. قالت ناتاشا: "سأذهب للنوم الآن".
منذ أن أُخبرت ناتاشا هذا الصباح أن الأمير أندريه أصيب بجروح خطيرة وكان ذاهبًا معهم، فقط في الدقيقة الأولى سألت كثيرًا عن أين؟ كيف؟ هل هو مصاب بشكل خطير؟ وهل يجوز لها رؤيته؟ ولكن بعد أن قيل لها إنها لا تستطيع رؤيته، وأنه أصيب بجروح خطيرة، لكن حياته ليست في خطر، من الواضح أنها لم تصدق ما قيل لها، لكنها كانت مقتنعة بأنه مهما قالت، سوف تجيب على نفس الشيء، توقفت عن السؤال والحديث. على طول الطريق، بعيون كبيرة، والتي تعرفها الكونتيسة جيدًا والتي كانت الكونتيسة خائفة جدًا من تعبيرها، جلست ناتاشا بلا حراك في زاوية العربة وجلست الآن بنفس الطريقة على المقعد الذي جلست عليه. كانت تفكر في شيء ما، شيء قررته أو قررته بالفعل في ذهنها الآن - عرفت الكونتيسة ذلك، لكنها لم تكن تعرف ما هو عليه، وكان هذا يخيفها ويعذبها.
- ناتاشا، خلع ملابسي، عزيزتي، استلقي على سريري. (فقط الكونتيسة وحدها كان لديها سرير مرتب على السرير، وكان على أنا شوس والسيدتين النوم على الأرض على القش.)
قالت ناتاشا بغضب: "لا يا أمي، سأستلقي هنا على الأرض"، وذهبت إلى النافذة وفتحتها. المساعد يئن من نافذة مفتوحةتم سماعه بشكل أكثر وضوحا. لقد أخرجت رأسها في هواء الليل الرطب، ورأت الكونتيسة كيف كانت أكتافها النحيلة ترتعش من التنهدات وتضرب الإطار. عرفت ناتاشا أن الأمير أندريه لم يكن هو الذي يئن. كانت تعلم أن الأمير أندريه كان يرقد في نفس المكان الذي كانوا فيه، في كوخ آخر عبر الردهة؛ لكن هذا التأوه الرهيب المتواصل جعلها تبكي. تبادلت الكونتيسة النظرات مع سونيا.
قالت الكونتيسة وهي تلمس كتف ناتاشا بيدها: "استلقي يا عزيزتي، استلقي يا صديقي". - حسنا، اذهب إلى السرير.
قالت ناتاشا وهي تخلع ملابسها وتمزيق خيوط تنورتها: "أوه، نعم... سأذهب للنوم الآن". بعد أن خلعت فستانها وارتدت سترة، أدخلت ساقيها، وجلست على السرير المجهز على الأرض، وألقت جديلة قصيرة رفيعة على كتفها، وبدأت في تجديلها. أصابع رفيعة وطويلة ومألوفة تتفكك بسرعة وبمهارة وتضفر وتربط الجديلة. استدار رأس ناتاشا بإيماءة معتادة، أولاً في اتجاه واحد، ثم في الاتجاه الآخر، لكن عينيها، المفتوحتين بشكل محموم، بدتا مستقيمتين بلا حراك. عندما انتهت بدلة النوم، غاصت ناتاشا بهدوء على الملاءة الموضوعة على القش على حافة الباب.
قالت سونيا: "ناتاشا، استلقي في المنتصف".
قالت ناتاشا: "لا، أنا هنا". "اذهب إلى السرير" أضافت بإنزعاج. ودفنت وجهها في الوسادة.
الكونتيسة، أنا شوس وسونيا خلعوا ملابسهم على عجل واستلقوا. بقي مصباح واحد في الغرفة. لكن في الفناء كان الضوء يزداد سطوعًا من نار مالي ميتيشي، على بعد ميلين، وكانت صرخات الناس المخمورين تطن في الحانة التي حطمها قوزاق مامون، على مفترق الطرق، في الشارع، والأنين المتواصل لا يزال من الممكن سماع صوت المساعد.
استمعت ناتاشا لفترة طويلة إلى الأصوات الداخلية والخارجية القادمة إليها، ولم تتحرك. سمعت أولاً صلاة والدتها وتنهداتها، وتشقق سريرها تحتها، وشخير الصفير المألوف لي شوس، والتنفس الهادئ لسونيا. ثم نادت الكونتيسة ناتاشا. ناتاشا لم تجب عليها.
أجابت سونيا بهدوء: "يبدو أنه نائم يا أمي". صاحت الكونتيسة مرة أخرى بعد أن صمتت لبعض الوقت، لكن لم يجبها أحد.
بعد فترة وجيزة، سمعت ناتاشا تنفس والدتها. لم تتحرك ناتاشا، على الرغم من أن قدمها العارية الصغيرة، بعد أن هربت من تحت البطانية، كانت باردة على الأرض العارية.
كما لو كان يحتفل بالنصر على الجميع، صرخ الكريكيت في الكراك. صاح الديك بعيدًا واستجاب الأحبة. تلاشت الصراخ في الحانة، ولم يكن من الممكن سماع سوى موقف المساعد نفسه. وقفت ناتاشا.
- سونيا؟ هل أنت نائم؟ الأم؟ - همست. لا أحد أجاب. وقفت ناتاشا ببطء وحذر، ورسمت علامة الصليب، وخطت بحذر بقدمها العارية الضيقة والمرنة على الأرض الباردة القذرة. صرير لوح الأرضية. لقد حركت قدميها بسرعة، وركضت بضع خطوات مثل قطة صغيرة وأمسكت بقوس الباب البارد.
بدا لها أن شيئًا ثقيلًا، يضرب بالتساوي، يطرق جميع جدران الكوخ: كان قلبها، متجمدًا من الخوف، من الرعب والحب، ينبض، وينفجر.
فتحت الباب، وعبرت العتبة، وخطت على أرض الردهة الرطبة والباردة. لقد أنعشها البرد القارس. شعرت بالرجل النائم بقدمها العارية، وصعدت فوقه وفتحت باب الكوخ الذي كان يرقد فيه الأمير أندريه. كان الظلام في هذا الكوخ. في الزاوية الخلفية من السرير، حيث كان هناك شيء ما، كانت هناك شمعة دهنية على مقعد احترقت مثل فطر كبير.
ناتاشا، في الصباح، عندما أخبروها عن الجرح ووجود الأمير أندريه، قررت أن تراه. لم تكن تعرف ما الهدف منه، لكنها كانت تعلم أن اللقاء سيكون مؤلمًا، وكانت أكثر اقتناعًا بأنه ضروري.
عاشت طوال اليوم فقط على أمل أن تراه في الليل. ولكن الآن، عندما جاءت هذه اللحظة، سيطر عليها الرعب مما كانت ستراه. كيف تم تشويهه؟ ماذا بقي منه؟ هل كان مثل أنين المساعد المتواصل؟ نعم، كان هكذا. لقد كان في مخيلتها تجسيدًا لهذا الأنين الرهيب. عندما رأت كتلة غامضة في الزاوية وأخطأت في اعتبار ركبتيه المرفوعتين تحت البطانية كتفيه، تخيلت نوعًا ما من الجسد الرهيب وتوقفت في رعب. لكن قوة لا تقاوم دفعتها إلى الأمام. خطت خطوة تلو الأخرى بحذر، ووجدت نفسها في وسط كوخ صغير مزدحم. في الكوخ، تحت الأيقونات، كان شخص آخر مستلقيًا على المقاعد (كان تيموخين)، وكان شخصان آخران مستلقين على الأرض (كانا الطبيب والخادم).
وقف الخادم وهمس بشيء ما. لم ينم تيموخين، الذي يعاني من آلام في ساقه المصابة، ونظر بكل عينيه إلى المظهر الغريب لفتاة ترتدي قميصًا فقيرًا وسترة وقبعة أبدية. كلمات الخادم الناعسة والخائفة؛ "ماذا تحتاج، لماذا؟" - لقد أجبروا ناتاشا على الاقتراب بسرعة مما كان ملقى في الزاوية. بغض النظر عن مدى رعب هذا الجسد أو اختلافه عن الإنسان، كان عليها أن تراه. مرت بالخادم: سقط فطر الشمعة المحترق، ورأت بوضوح الأمير أندريه مستلقيًا وذراعيه ممدودتين على البطانية، تمامًا كما كانت تراه دائمًا.
لقد كان هو نفسه كما هو الحال دائما؛ لكن اللون الملتهب لوجهه، وعيناه المتلألئتين، المثبتتين عليها بحماس، وخاصة رقبة الطفل الرقيقة البارزة من ياقة قميصه المطوية، أعطته مظهرًا طفوليًا بريئًا خاصًا، لكنها لم تره من قبل. في الأمير أندريه. مشيت نحوه وركعت على ركبتيها بحركة شبابية سريعة ومرنة.
ابتسم ومد يده لها.

بالنسبة للأمير أندريه، فقد مرت سبعة أيام منذ أن استيقظ في محطة خلع الملابس في حقل بورودينو. طوال هذا الوقت كان في حالة من اللاوعي المستمر تقريبًا. وكان ينبغي للحمى والتهاب الأمعاء التي تضررت في رأي الطبيب المسافر مع الجريح أن تحمله. ولكن في اليوم السابع تناول بسعادة شريحة من الخبز مع الشاي، ولاحظ الطبيب انخفاض الحمى العامة. استعاد الأمير أندريه وعيه في الصباح. كانت الليلة الأولى بعد مغادرة موسكو دافئة للغاية، وترك الأمير أندريه لقضاء الليل في عربة؛ لكن في ميتيشي، طلب الرجل الجريح نفسه أن يُحمل ويشرب الشاي. الألم الذي سببه نقله إلى الكوخ جعل الأمير أندريه يتأوه بصوت عالٍ ويفقد وعيه مرة أخرى. وعندما وضعوه على سرير المخيم، استلقى لفترة طويلة وعيناه مغمضتان دون أن يتحرك. ثم فتحهما وهمس بهدوء: "ماذا يجب أن أتناول للشاي؟" هذه الذاكرة لتفاصيل الحياة الصغيرة أذهلت الطبيب. لقد شعر بالنبض، ولدهشته واستيائه، لاحظ أن النبض أصبح أفضل. مما أثار استياءه أن الطبيب لاحظ ذلك لأنه، من خلال تجربته، كان مقتنعًا بأن الأمير أندريه لا يستطيع أن يعيش وأنه إذا لم يمت الآن، فلن يموت إلا بمعاناة شديدة في وقت لاحق. كانوا مع الأمير أندريه يحملون الرائد في فوجه، تيموخين، الذي انضم إليهم في موسكو بأنف أحمر وأصيب في ساقه في نفس معركة بورودينو. وكان معهم طبيب وخادم الأمير وحوذي واثنين من الحراس.
تم تقديم الشاي للأمير أندريه. كان يشرب بشراهة، وينظر إلى الباب بعينين محمومتين، وكأنه يحاول فهم شيء ما وتذكره.
- لا أريد بعد الآن. هل تيموخين هنا؟ - سأل. زحف تيموخين نحوه على طول المقعد.
- أنا هنا يا صاحب السعادة.
- كيف حال الجرح؟
- الألغام بعد ذلك؟ لا شئ. هل هذا أنت؟ "بدأ الأمير أندريه في التفكير مرة أخرى، كما لو كان يتذكر شيئا ما.
-هل يمكنني الحصول على كتاب؟ - هو قال.
- أي كتاب؟
- الإنجيل! ليس لدي.
وعد الطبيب بالحصول عليه وبدأ يسأل الأمير عن شعوره. الأمير أندريه على مضض، ولكن بحكمة أجاب على جميع أسئلة الطبيب ثم قال إنه بحاجة إلى وضع وسادة عليه، وإلا فسيكون الأمر محرجا ومؤلما للغاية. رفع الطبيب والخادم المعطف الذي كان مغطى به، وبدأا في فحص هذا المكان الرهيب، متذمرين من رائحة اللحم الفاسد النفاذة المنتشرة من الجرح. كان الطبيب غير راضٍ جدًا عن شيء ما، وغير شيئًا بشكل مختلف، وقلب الرجل الجريح حتى تأوه مرة أخرى، ومن الألم أثناء الدوران، فقد وعيه مرة أخرى وبدأ في الهذيان. لقد ظل يتحدث عن الحصول على هذا الكتاب له في أقرب وقت ممكن ووضعه هناك.

السيتوكروم P450. أثبت مؤلفو الاكتشاف، M. Klingerberg وD. Garfinkel، أن هذا الإنزيم، بناءً على الطبيعة الكيميائية للمجموعة الاصطناعية، يمكن تصنيفه على أنه سيتوكرومات من النوع و. اكتشف T. Omura وR. Sato في عام 1964 أن مركب البروتين المختزل مع أول أكسيد الكربون له حد أقصى مميز عند 450 نانومتر، وهو ما حدد اسم الإنزيم. ومع ذلك، فإن استخدام كلمة "السيتوكروم" فيما يتعلق بالبروتينات الدموية من فئة P450 لا يمكن اعتباره ناجحًا، لأن وظيفة السيتوكروم هي نقل الإلكترون، وليس تحفيز تفاعلات أحادي الأكسجين. في التوصيات المتعلقة بتسمية عائلة P450 التي اقترحها D. Nebertomb، تم ذكر كلمة "السيتوكروم" فقط عند فك رموز التعيين CYP (أي السيتوكروم Z450)، والذي يستخدم لتعيين جينات P450.

حاليًا، هناك أكثر من 150 نوعًا مختلفًا من P450، توجد في الحيوانات والنباتات والفطريات والبكتيريا. فقط البكتيريا اللاهوائية تفتقر إلى الهيموبروتين. تحتوي بدائيات النوى على مادة P450 القابلة للذوبان. يصاحب الانتقال إلى الأنظمة حقيقية النواة اندماج P450 في الغشاء، كما في حالة الخميرة والفطريات. جميع السيتوكرومات P450 للكائنات الحية العليا هي إنزيمات غشائية. من الناحية التطورية، الأقدم هو أحادي الأكسجين البكتيري

في المرحلة المتوسطة من السلم التطوري يوجد نظام هيدروكسيلاز الميتوكوندريا في الغدد الكظرية. يحتوي على جميع ميزات النظام البكتيري القابل للذوبان ويتكون أيضًا من ثلاثة مكونات. اثنان من مكوناته - البروتين الفلافوبروتين المحتوي على FAD (الاختزال المعتمد على NADPH- أو NADH) والبروتين المحتوي على الكبريت غير الهيم (الأدرينودوكسين) - قابلان للذوبان في الماء وموضعان في مصفوفة الميتوكوندريا، والثالث - P450 مضمن في الغشاء. . تجدر الإشارة إلى خصوصية الركيزة العالية لبروتينات الميتوكوندريا الدموية، مما يجعل هذا النظام أكثر تشابهًا مع النظام البكتيري. وتشارك السيتوكرومات الميتوكوندريا P450 بشكل رئيسي في أكسدة الركائز الداخلية.

في أعلى درجة من السلم التطوري يوجد نظام أحادي الأكسجين في ميكروسومات الكبد.

تلعب P450 دورًا مهمًا في أكسدة العديد من المركبات، سواء الداخلية (الستيرويدات، والأحماض الصفراوية، والأحماض الدهنية، والبروستاجلاندين، واللوكوترين، والأمينات الحيوية) والخارجية (الأدوية، والسموم، ومنتجات التلوث الصناعي، والمبيدات الحشرية، والمواد المسرطنة، والمطفرة، وما إلى ذلك). الخ)، وتسمى هذه الأخيرة بالكائنات الغريبة.

بناءً على نوع التفاعلات المحفزة، يمكن تصنيف P450 كنوع خارجي من أحادي الأكسجين. وفي وجود الجهات المانحة للإلكترون (NAD(P)H)، يكون P450 قادرًا على تنشيط الأكسجين الجزيئي، حيث يتم بعد ذلك دمج ذرة واحدة منه في جزيء الركيزة المؤكسدة، ويتم تقليل الأخرى إلى ماء."

R + AH + O L ROH + A + H O حيث R هي الركيزة، ROH هو المنتج، AH هو المتبرع بالإلكترون.

تفاعلات الأكسجيناز المحفزة بواسطة السيتوكروم P450 متنوعة للغاية. أحد تفاعلات الأكسدة الأكثر انتشارًا في الكائنات الحية الغريبة هو تفاعل نزع الألكلة التأكسدي، والذي يصاحبه أكسدة مجموعة ألكيل مرتبطة بذرات N أو O أو S. المركز الثاني في الانتشار ينتمي إلى تفاعلات الهيدروكسيل للمركبات الحلقية، والتي تشمل الهيدروكسيل للهيدروكربونات العطرية والمشبعة والحلقية غير المتجانسة. يمكن لـ P450 أيضًا تحفيز تفاعلات الهيدروكسيل للمركبات الأليفاتية، وأكسدة N، والتمييع التأكسدي، وتفاعلات الاختزال لمركبات الآزو والنيترو. تشمل تفاعلات الأكسدة للمركبات الطبيعية أكسدة الأحماض الدهنية المشبعة، وهيدروكسيل الهرمونات الستيرويدية، والأحماض الصفراوية والكوليسترول، والتخليق الحيوي للبروستاجلاندين، وبيروكسيد الأحماض الدهنية غير المشبعة.

على عكس بروتينات الدم الأخرى، التي عادةً ما يكون لها نشاط واحد فقط ووظيفة محددة بدقة في الخلية، يمكن لـ P450، جنبًا إلى جنب مع أحادي أوكسيجيناز، أن يُظهر أيضًا نشاط أوكسيديز، مما يولد أنواع الأكسجين التفاعلية في شكل أكسيد فائق وجذور هيدروكسيل، بيروكسيد الهيدروجين. في هذا الصدد، في الأدبيات، يُطلق على P450 أحيانًا اسم أوكسيديز مختلط الوظائف. منظمة العفو الدولية. أرشاكوف وآخرون. وجد أن P450 يمكن أن يعمل أيضًا كأكسيداز حقيقي بأربعة إلكترونات، ويولد الماء فقط من جزيء الأكسجين. يُظهر P450 أيضًا نشاط البيروكسيديز، باستخدام البيروكسيدات العضوية أو بيروكسيد الهيدروجين كركائز مشتركة في تفاعل الأكسدة، بدلاً من NAD(P)H. هناك أدلة على أن P450 يمكنه تحفيز تفاعلات الديوكسيجيناز. وبالتالي، فإن السمة المميزة لـ P450 هي تعدد الوظائف، ولكن الوظيفة الرئيسية هي إنزيم أحادي الأكسجين. في التين. يوضح الشكل 1.32 مخططًا عامًا لتفاعلات الأكسجيناز والأكسيداز. في المرحلة الأولى من دورة الأكسجيناز (الدورة أ)، ترتبط الركائز بالشكل المؤكسد لـ P450 لتكوين مجمعات إنزيم-ركيزة. في هذه الحالة، اعتمادًا على الركائز، يمكن أن تظهر ثلاثة أنواع من التغيرات الطيفية: I، II وII المعدل، والتي تتميز في طيف الامتصاص التفاضلي بحد أقصى وأدنى عند أطوال موجية معينة. تتفاعل ركائز النوع الأول بشكل أساسي مع الشكل منخفض الدوران لـ P450 وتنتقل ذرة الحديد من حالة دوران منخفض سداسية التنسيق إلى حالة دوران عالي خماسية التنسيق. في تكوين مجمعات النوع الأول، يتم لعب الدور الرئيسي من خلال التفاعلات الكارهة للماء للركائز غير القطبية مع المركز النشط للإنزيم. تنشأ مجمعات النوع الثاني نتيجة لتفاعل المجموعة الأمينية للركيزة مع ذرة حديد الهيم، والتي تكون إما في حالة دوران عالي أو دوران منخفض. في هذه الحالة، يتحول شكل الحديد عالي الدوران إلى شكل دوران منخفض. يكون حديد الهيم في مثل هذه المجمعات في حالة سداسية التنسيق، ويشغل نيتروجين الركيزة موقع ربط الأكسجين. تنجم التغيرات الطيفية المعدلة من النوع الثاني عن تفاعل مجموعة الهيدروكسيل في الركيزة مع شكل الحديد عالي الدوران. معدل تفاعل ركائز النوع الأول مع P450 هو، كقاعدة عامة، ترتيب من حيث الحجم أعلى من النوع الثاني. في المرحلة الثانية من دورة المونوكسيجيناز، تتم استعادة مركب الركيزة P450. يأتي الإلكترون الخاص باختزال السيتوكروم P450 من بروتين الفلافوبروتين الخاص بـ NADPH. وفي المراحل التالية يتم تنشيط الأكسجين. تتميز هذه المراحل بالتكوين المتسلسل لمجمعات الأوكسي والبيروكسي P450. إن مركب الأوكسي P450 قادر على الانفصال مع إطلاق جذور الأكسيد الفائق، والتي يتم منها توليد بيروكسيد الهيدروجين في تفاعل التفكيك (الدورة ب). يؤدي اختزال مركب الأوكسي بإلكترون ثانٍ إلى تكوين مركب بيروكسي مختزل ثنائي الإلكترون. ويعتقد أن هذه المرحلة محدودة في دورة أحادي الأكسجين. أثناء تحلل مركب البيروكسي، يتم إنشاء بيروكسيد الهيدروجين (الدورة ج) ويتم تشكيل جسيم أكسجيني تفاعلي (FeO) يحتوي على ذرة أكسجين ذات ستة إلكترونات مرتبطة بالحديديك. يمكن نقل ذرة الأكسجين من هذا الجسيم إلى رابطة C-H للركيزة وإدخالها فيها. هناك آلية أخرى مقترحة وهي إمكانية أسيلة ذرة الأكسجين البعيدة المرتبطة بحديد الهيم. يؤدي انهيار هذا المجمع إلى تكوين حمض فائق في الموقع النشط لـ P450. يتطلب التفاعل المنخفض للحمض الفوقي تنشيطًا إضافيًا لجزيء الركيزة. يؤدي اختزال إلكترونين للأكزينويد إلى تكوين الماء من جزيء الأكسجين (الدورة د). على الأرجح، لا توجد آلية واحدة للتفاعلات المحفزة بواسطة السيتوكروم P450.

حتى الآن، تم تحديد أكثر من 160 جينًا مختلفًا يشفر P450. يتم توفير معلومات حول البنية الأساسية، وخصوصية الركيزة، والتحفيز، والتوطين في الخلية، وبنية الجينات والعديد من الخصائص الأخرى في قاعدة بيانات الكمبيوتر "Cytochrome P450، Database" (CPD)، التي تم إنشاؤها في معهد الكيمياء الطبية الحيوية التابع للأكاديمية الروسية للعلوم. علوم طبية.

موليك. تتراوح كتلة أجهزة P450 المختلفة من 44 إلى 60 كيلو دالتون. تتكون مونومرات بروتين الهيموبروتين من سلسلة بولي ببتيد واحدة تحتوي على 45 إلى 55% من بقايا الأحماض الأمينية غير القطبية. في غياب المنظفات، يتواجد السيتوكروم على شكل تجمعات جزيئية. وزنها من 300 إلى 700 كيلو دالتون. تم إنشاء تسلسل الأحماض الأمينية الكامل لأكثر من 150 سيتوكروم P450. الأكثر دراسة جيدًا هما CYP2B4 وCYP1A2، المعزولان من ميكروسومات كبد الأرانب بعد تحريضهما بالفينوباربيتال و3-ميثيل كولانثرين، على التوالي. يتكون جزيء CYP2B4 من 491 بقايا حمض أميني، وCYP1A2 - من 516 بقايا حمض أميني. اكتشف D. Ozols وآخرون في عام 1981 وO. Goto وآخرون في عام 1983، عند مقارنة البنية الأولية لبروتينات الهيموبروتين لعائلتي CYP2 وCYP1، منطقتين محفوظتين