Sytokromi p450:n muodot. P450 sytokromit. Ihmisen sytokromi P450 geenit

Polunina T.E.

Oksana Mikhailovna Drapkina

– Jatkamme ohjelmaa. Luentomme ja keskustelumme gynekologiasta ovat loppumassa, olemme tulleet määräykset täysin sisälle, joten yritämme olla jättämättä niitä. Professori Tatyana Evgenievna Polunina avaa gastroenterologian osan. Luennot "Sytokromi P450 -perheen rooli alkoholittoman rasvamaksasairauden patogeneesissä ja hoidossa."

Tatjana Evgenievna Polunina, professori, lääketieteen tohtori:

– Sytokromit P450 (CYP 450) on ihmiskehon yleisten entsyymien suuren perheen nimi. Sytokromeilla P450 on tärkeä rooli monien yhdisteiden, kuten endogeenisten yhdisteiden (steroidit, sappihapot, rasvahapot, prostaglandiinit, leukotrieenit, biogeeniset amiinit) sekä eksogeenisten yhdisteiden (lääkkeet, teollisuussaaste, torjunta-aineet, karsinogeenit ja mutageenit) hapetuksessa. ), jälkimmäisiä kutsutaan ksenobiooteiksi.

Tässä diassa näet, missä sytokromit P450 sijaitsevat. Ne sijaitsevat hepatosyytissä, sytosolissa. Endoplasminen verkkokalvo on sijainnin perusta. Ja erityisesti lipidikalvolla, joka sisältää kaksinkertaisen fosfolipidikerroksen, on useita toisiinsa liittyviä rakenteita. Tämä on sytokromi, joka sisältää rautaproteiinia, nikja oksidoreduktaasia, joka sisältyy metaboliseen kompleksiin lääkkeet ja edellä esitetyt ksenobiootit.

Tämän ryhmän yleisimmät edustajat, joihin kliinikot kääntyvät, ovat sytokromit P452 AC, P450 2D, P450 2E1, P450 3A4. Nämä entsyymit katalysoivat monenlaisia metabolisia reaktioita ja yksi sytokromi voi metaboloida useita lääkkeitä, joilla on erilaiset kemialliset rakenteet. Samalla lääkkeellä on erilaisia vaikutuksia sytokromi P450:een ja eri elimiin. Ja erityisesti tärkein sytokromi, johon kiinnitämme huomiota, on sytokromi P450 2E - sytokromi P450:n tärkein isoentsyymi, se hajottaa matalatiheyksisiä lipoproteiineja.

Tällä hetkellä ei ole kehitetty vain fenotyypitysmenetelmiä, jotka perustuvat tiettyjen sytokromi P450 isoentsyymien substraattispesifisyyteen, vaan myös tietyn entsyymin aktiivisuus ja aineenvaihdunta määräytyvät markkerisubstraatin farmakokinetiikassa ja muuttumattoman aineen pitoisuuksien muutoksissa. ja sen metaboliitti. Mutta sytokromi P450-isoentsyymien määritys tunnistamalla vastaavien isoentsyymien geenit suoritetaan käyttämällä polymeraasiketjureaktiota. Tätä kutsutaan sytokromi P450 isoentsyymin genotyypitykseksi.

Tällä dialla näemme, että hepatosyytissä sijaitsee endoplasminen verkkokalvo, sytokromit P450, joita on yli 50, ja tietyssä sytokromissa hajoavat lääkkeet, joissakin tapauksissa se yhdistyy sytokromiin ja muodostuu. rakkula, joka vahingoittaa hepatosyyttiä aiheuttaen samalla stressiä ja sytokiinejä; johtaa kasvaimen nekroottisen tekijän aktivoitumiseen ja on erityisesti laukaiseva tekijä kaspaasien käynnistämiselle, mikä ilmenee katalyyttisten prosessien yhteydessä.

Alkoholitonta rasvamaksasairautta, joka myöhemmin tunnistettiin nosologiseksi kokonaisuudeksi, alettiin kutsua alkoholittomaksi rasvamaksataudiksi (NAFLD) vuodesta 1980 lähtien, kun alkoholittomien potilaiden maksassa havaittiin muutoksia, jotka olivat samanlaisia kuin alkoholin aiheuttamia vaurioita.

Alkoholittoman rasvamaksasairauden luonnossa esiintyy alkuvaiheessa steatoosi, joka voi edetä oireeton, ja steatohepatiitti, johon liittyy kauheita vegetatiivisia ilmenemismuotoja, sytolyysioireyhtymä ja dyspeptiset oireet. Fibroosin kehittyessä syntyy melko vakava ongelma - maksakirroosi ja myöhemmin portaaliverenpaine ja karsinooma.

Haluaisin kiinnittää huomionne siihen tosiasiaan, että Kiernan ehdotti jo vuonna 1894 tiettyä maksa-arkkitehtuuria, joka koostuu palkkirakenteesta. Monikulmaisista hepatosyyteistä koostuvien säteiden reunalla on kolmio: sappitie, porttilaskimo ja valtimo. Tämä dia edustaa normaalia tervettä maksaa ja hepatosyyttien rasva-infiltraatiota. Maksan steatoosi, joka on yksi alkoholittoman rasvamaksasairauden ensimmäisistä kehitysvaiheista, on esitetty tässä kaaviossa morfologisessa muodossa.

Seuraava vaihtoehto tulehdusprosessin kehittymiselle, joka johtaa kuitukudoksen leviämiseen koko maksassa, näemme steatohepatiittia ja myöhemmin maksakirroosia portaaliverenpainetaudin kehittyessä. Useimmiten tämä on maksan mikronodulaarista kirroosia, joka on jo melko selvästi todettu alkoholittoman rasvamaksasairauden kehitysvaiheissa, siihen liittyy portaalihypertensio, ruokatorven suonikohjut, vatsa, komplikaatiot, jotka ovat tyypillisiä maksakirroosi ja kuolema.

Alkoholittomassa steatohepatiitissa yleisimpiä kehityssuuntia ovat ne, jotka liittyvät useimmiten liitännäissairauksiksi: diabetes, lihavuus. Potilailla alkoholiton steatohepatiitti kehittyy jopa 75 %:lla, ja jos diabetes mellitus ja liikalihavuus yhdistetään, 90 %:lla potilaista on alkoholiton rasvamaksatauti.

Maksa on epäilemättä tärkein kohde-elin, johon metabolinen oireyhtymä vaikuttaa. Insuliiniresistenssi on keskeinen ominaisuus, joka on perusta hepatosyyttien lipidien kertymiselle, rasvamaksalle, alkoholittomalle steatohepatiitille ja maksakirroosille.

Haluan kiinnittää huomion siihen, että metabolinen oireyhtymä ei sisällä vain heikentynyttä glukoositoleranssia, vaan myös dyslipidemiaa, vatsa-viskeraalista lihavuutta, insuliiniresistenssiä ja hyperinsulinemiaa, valtimotautia, varhaista ateroskleroosia, heikentynyttä hemostaasia, hyperurikemiaa, hyperandrogenismia. Haluaisin sanoa, että alkoholiton rasvamaksasairaus, steatoosi, on osa metabolista oireyhtymää ja on tällä hetkellä kvintetti, jota aiemmin kutsuttiin "tappavaksi kvartettiksi".

Tällä dialla esitetyt riskitekijät muuttuvat joskus riippuen eri maat Erityisesti Yhdysvaltojen ja Euroopan kannat eroavat hieman. Kuitenkin vyötärön ympärysmitta, triglyseridien tasot, lipoproteiinit, verenpaine, erityisesti 130/85, glukoositasot ovat indikaattoreita, joita on seurattava potilaalla, jolla on metabolinen oireyhtymä.

Lipidiaineenvaihduntaan liittyvät sairaudet ovat: alkoholiton rasvamaksatauti, tyypin 2 diabetes mellitus, sepelvaltimotauti, verenpainetauti.

Patogeneesikaaviossa rasvakudoksen insuliiniresistenssi on erityisen tärkeä. Lipogeneesin lisääntyminen eli rasvahappojen tason nousu, triglyseridien synteesin ja lipotoksisuuden lisääntyminen johtavat insuliiniresistenssin kehittymiseen, mikä johtaa aineenvaihduntahäiriöihin, endoplasmisen retikulumin stressiin, jossa tapahtuu myös rasvahappojen ja erityisesti lipoproteiinien aineenvaihduntaa ja tulehduksen aktivoitumista. Nämä ovat Kupffer-soluja ja tähtisoluja, jotka eivät edelleenkään johda siihen, että erittäin matalatiheyksisten lipidien taso nousee, vaan tämä johtaa epäilemättä steatohepatiitin kehittymiseen fibroosin kanssa ja saamme prosessin aktiivisuuden, joka etenee kohti kirroosia maksasta.

Maksasolutasolla rasvahapot esteröityvät triglyserideiksi ja ne viedään matalatiheyksisinä lipoproteiineina, mikä on tilanne normaalissa hepatosyytissä, joka liittyy hapettumiseen mitokondrioissa, peroksisomeissa ja mikrosomeissa.

Epäilemättä tässä esitellyssä insuliiniresistenssin mekanismissa keskeinen rooli on kasvaimen nekroottisella tekijällä, vapailla radikaaleilla, leptiinillä, rasvahapoilla ja lisääntyneellä lipolyysillä, joka johtaa rasvahappojen imeytymiseen, β-häiriöihin. rasvahappojen hapettumista mitokondrioissa ja myös rasvahappojen kertymistä maksasoluihin.

Sytokromien P450 4A11 ja P450 2E1 induktio johtaa lipidien peroksidaatioon, mikä epäilemättä johtaa triglyseridien kertymiseen liittyvien tekijöiden aktivoitumiseen. Hyperinsulinemia on avaintekijä, joka johtaa insuliiniresistenssiin. Se lisää myös glykolyysiä, rasvahappojen synteesiä ja triglyseridien kertymistä maksasoluissa.

Seuraava dia näyttää mikrosomaalisen hapettumisen ja mitokondrioiden β-hapetuksen välisen vuorovaikutuksen mekanismin. Huomaa, että mitokondrioiden Ω-hapetus ja mitokondrioiden β-hapetus johtavat niin kutsuttujen peroksisomaalisten β-hapetusreseptorien ja erityisesti peroksisomien proliferaattorin aktivoimien reseptorien laukeamiseen. Tämä johtaa tietyn proteiinin ja vastaavasti asetyylikoentsyymi A:n kertymisen ilmentymiseen, joka kerääntyy ja laukaisee mekanismin, joka johtaa dikarboksyylirasvahappojen ylikuormitukseen.

Seuraavassa diassa näet, että steatohepatiitti ja fibroosi muodostuvat mitokondrioiden reaktiivisten happilajien taustalla. Avainkohta fibroosin laukaiseminen on epäilemättä malondialdehydin kerääntyminen, mikä johtaa tulehduksellisten infiltraattien muodostumiseen, fibroosiin ja tähtisolujen aktivoitumiseen. Tähtisolut laukaisevat sytokiinien, kuten kasvaimen nekroottisen tekijän ja transformoivien kasvutekijöiden, induktion. Antioksidanttijärjestelmän ehtyminen johtaa Fas-legandin, mitokondrioiden reaktiivisen happilajin, laukaisuun, tapahtuu hepatosyyttinekroosia ja myöhemmin kehittyy kuitukudosta, joka on kirroosin kehittymisen perusta.

Tämä dia näyttää kaavion; näet ylimääräisiä lipidejä, jotka kerääntyvät maksasoluihin. Mitokondrioiden toimintahäiriöt ja sytokromi P450:n toimintahäiriöt johtavat lipidien peroksidaation aktivoitumiseen, Kupffer-solujen, tulehduksellisten sytokiinien, tähtisolujen aktivoitumiseen ja apoptoosiin, mikä johtaa myöhemmin hepatosyyttien nekroosin kehittymiseen.

Metabolinen oireyhtymä on erittäin tärkeä, koska alkoholiton rasvamaksatauti on osa metabolista oireyhtymää. Eikä vain maksasoluissa, joissa matalatiheyksisten ja erittäin matalatiheyksisten lipoproteiinien, triglyseridien taso nousee (tämä on erittäin tärkeää), vaan myös endoteelisolussa. Esiintyy endoteelin toimintahäiriö ja laukeaa myös hetki, joka liittyy lipidien peroksidaatioon, ateroskleroosiin vaikuttavien aineiden kertymiseen, äkilliseen kuolemaan ja sydänkohtauksiin.

Epäilemättä vapaiden rasvahappojen tason nousu liittyy rasvasoluihin. Ja erityisesti esteröidyn kolesterolin väheneminen johtaa myös erilaisiin tumareseptorin rasituksiin. Ja niin sanottu aktivoitu peron tällä hetkellä erityisen tärkeä, siihen on suunnattu lihavuuden, diabeteksen ja alkoholittoman rasvamaksasairauksien parissa työskentelevien tiedemiesten kaikki huomio.

Monosyytti (makrofagi) laukaisee joissakin tapauksissa lisäämällä tulehdusreaktioiden määrää (kasvainnekroottinen tekijä, interleukiinit-6, kalvon kaltaiset reseptorit, vapaat rasvahapot) myös tapahtumia, jotka liittyvät erityisesti rasvan patologisiin vaikutuksiin. hapot.

Insuliiniresistenssin arviointikriteerit ovat olleet kaikkien tiedossa vuodesta 1985 lähtien. Sen määrittää HOMA-indeksi - Homeostasis Model Assessment - ja nykyaikaisempi QUICKI-indeksi - Quantitave Insulin Sensitivity. Tässä esitetään insuliinipitoisuus, seerumin glukoosi ja normit.

Haluamme huomauttaa, että kaikki potilaat, joilla on alkoholiton rasvamaksasairaus, eivät tarvitse maksabiopsiaa. Meillä on tällä hetkellä pisteitä, joiden avulla voimme määrittää maksan rasvan tunkeutumisen tason. Ja erityisesti tämä on fibrotesti.

Alkoholittoman rasvamaksasairauden diagnosointialgoritmissa kiinnitämme huomiota paitsi spesifisiin oireisiin, myös entsyymien alaniini- ja asparagiinitransaminaasi, gamma-glutamyylitranspeptidaasi, alkalinen fosfataasi toimintaan ja kiinnitämme huomiota alkoholin nauttimiseen, josta aiemmat kollegat keskustelivat. Ja haluaisin tietysti kiinnittää huomion riskitekijöihin: metaboliseen oireyhtymään, insuliiniresistenssiin, diabetekseen. Tämän tilanteen korjaamiseksi määrätään hoito ja tarvittaessa maksabiopsia. Epäilemättä tarvitaan absoluuttisia indikaatioita biopsiaan. Ja jos painoindeksi ylittää 35 ja 40, niin silloin ollaan jo menossa leikkaushoitoon liittyviin toimenpiteisiin.

Haluan kiinnittää huomionne useisiin lääkkeisiin (ei-steroidiset - anti-inflammatoriset glukokortikoosi ja steroidilääkkeet, tetrasykliiniantibiootit), useisiin ravitsemuksellisiin tekijöihin (paasto, nopea laihtuminen, kirurgiset toimenpiteet, metaboliset geneettiset tekijät, erityisesti perinnöllinen hemokromatoosi, erilaiset myrkyt) ja muut samanaikaiset sairaudet. Tämä on erittäin tärkeää erotusdiagnoosissa.

Rasvattomuusvaiheessa liikalihavuuden, insuliiniresistenssin ja dyslipidemian hoito on tärkeää. Steatohepatiitin vaiheessa tärkein hetki on oksidatiivisen stressin, tulehduksen ja fibroosin eliminointi.

Sytokromi P450 2E:n liiallisella induktiolla on haitallisia vaikutuksia maksasoluihin vapaiden radikaalien vapautumisen vuoksi. Välttämättömät fosfolipidit eivät toimi vain antioksidantteina, vaan toimivat myös erittäin tärkeänä tekijänä sytokromi 2E1:n aktiivisuuden vähentämisessä, kuten M. Aleynikin työt osoittavat. Joidenkin tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että välttämättömien fosfolipidien lisääminen voi vähentää sytokromi P450 2E:n induktiota (Vladimir Trofimovich Ivashkinin työ, joka esiteltiin Marina Viktorovna Mayevskajan kanssa venäläisissä lähteissä vuonna 2004).

Tähtisolut osallistuvat alkoholittoman rasvamaksasairauden viimeisen vaiheen muodostumiseen. Laboratoriokokeissa on osoitettu, että tähtisolujen aktivoitumisen täydellinen estäminen CYP2E1-estäjiä käyttämällä estää maksakirroosin kehittymisen.

Haluan kiinnittää huomionne siihen, että venäläinen kirjailija M. Aleynik, myös japanilainen kirjailija Akiyama "Hepatology"-lehdessä vuonna 2009, joka perustuu alkoholiperäisen maksavaurion malliin, kiinnittää huomiota myös sytokromi P450:een. 2E, asetyyli-CoA-oksidaasi jadioksidaasit, että välttämättömät fosfolipidit osoittavat anti-inflammatorista, antiapoptoottista ja antifibroottista aktiivisuutta tässä patologiassa.

Tämä on teoreettinen versio sytokromi P450:n estäjien ja erityisesti lääkkeen "Essentiale" käytöstä, joka on referenssi, ja on tärkein kohta sytokromi P450 2E ja vastaavasti P450 4A11 estämisessä. Tämä estää lipidien hapettumista, glykolyysiä ja vähentää rasvahappojen synteesiä.

Alkoholittoman rasvamaksasairauden hoidossa käytetään seuraavia lääkkeitä: insuliiniherkistimet, antioksidantit, hepatoprotektorit, mikrobilääkkeet.

Haluaisin kuitenkin kiinnittää huomion kalvon fosfolipideihin. Ne ovat solukalvojen tärkeimpiä lipidikomponentteja. Fosfolipidikalvojen vaurioituminen johtaa sytolyysioireyhtymään, ja ylimääräiset reaktiiviset happilajit johtavat fosfolipidikalvojen vaurioitumiseen, jotka perustuvat mikrosomaaliseen y-hapettumiseen ja peroksimaaliseen β-hapetukseen. Näin ollen fosfolipidikalvojen vaurioituminen johtaa solukuolemaan, mikä johtaa fibroosin alkamiseen ja tähtisolujen aktivoitumiseen.

Maksan rakenteen vaurio on kalvovaurio. Välttämättömien fosfolipidien versiossa se on materiaali, joka palauttaa solukalvot lipidien sijaan. Maksan rakenteen palauttaminen mahdollistaa maksan toiminnan palauttamisen.

Potilaamme eivät kärsi vain alkoholiperäisestä rasvamaksataudista, alkoholihepatiitista, vaan myös muista maksasairaudista, tämä on kiistaton tosiasia. Haluan kiinnittää huomionne siihen, että E. Kunzin (2008 monografian) mukaan välttämättömillä fosfolipideillä on antifibroottinen vaikutus, joka stabiloi sapen ja maksasolujen kalvoa.

Tämä on julkaisu, joka julkaistiin vuonna 2008 farmakologisten ja kliinisten tietojen perusteella. Hoito välttämättömillä fosfolipideillä näyttää olevan suositeltava valinta, kun halutaan vähentää merkittävästi ilmentymiä ja eliminoida eri etiologiaa sisältäviä rasvamaksasairauksia, jotka ovat kehittyneet alkoholin kulutuksen, liikalihavuuden ja vaikkei syytä olisikaan havaittavissa.

Haluan huomauttaa, että Essentialista on tehty useita tutkimuksia. Nämä tutkimukset ovat kaikkien tuttuja. Mutta haluaisin sanoa, että jopa diabetes mellituksen kanssa Essentiale mahdollistaa potilaiden, joilla on alkoholiton sairaus maksa normalisoi glukoositason, glykoituneen hemoglobiinin, seerumin kolesterolin.

Lopuksi haluaisin sanoa, että maksavaurio, jolle on tunnusomaista rasvan kertyminen ilman alkoholin väärinkäyttöä, tunnetaan alkoholittomana rasvamaksasairauteena. Riskitekijöitä ovat liikalihavuus ja tyypin 2 diabetes. Alkoholittoman rasvamaksasairauden patogeneesissä sytokromien P450 2E1 liialliselle aktiivisuudelle annetaan erityinen merkitys. Kliiniset vaihtoehdot taudin kulusta: kipu oikeassa hypokondriumissa, asthenovegetatiiviset ja dyspeptiset häiriöt, hepatomegalia. Ja diagnosointialgoritmimme perustuu alkoholi- ja iatrogeenisten sekä virusperäisten maksavaurioiden johdonmukaiseen poissulkemiseen.

Sytokromi P450(CYP450) on suuri ryhmä entsyymejä, jotka vastaavat vieraiden orgaanisten yhdisteiden ja lääkkeiden metaboliosta. Sytokromi P450 -perheen entsyymit suorittavat lääkkeiden ja useiden muiden endogeenisten bioorgaanisten aineiden oksidatiivista biotransformaatiota ja suorittavat siten myrkkyjen poistotoimintoa. Monien luokkien aineenvaihdunta tapahtuu sytokromien osallistuessa lääkkeet kuten protonipumpun estäjät, antihistamiinit, retrovirusproteaasin estäjät, bentsodiatsepiinit, salpaajat kalsiumkanavat ja muut.

Sytokromi P450 on proteiinikompleksi, jossa on kovalenttisesti sitoutunut hemi (metalliproteiini), joka varmistaa hapen lisäyksen. Hemi puolestaan on protoporfyriini IX:n ja kaksiarvoisen rautaatomin kompleksi. Numero 450 osoittaa, että CO:hen liittyvällä pelkistetyllä heemillä on valon maksimiabsorptio 450 nm:n aallonpituudella.

Sytokromit P-450 osallistuvat lääkeaineenvaihdunnan lisäksi myös hemoglobiinin muuntamiseen bilirubiiniksi, steroidien synteesiin jne. Kaikki sytokromi P-450:n isoformit on ryhmitelty perheisiin CYP1, CYP2, CYP3. Perheiden sisällä erotetaan alaryhmät A, B, C, D, E. Alaryhmien sisällä isoformit on merkitty sarjanumerolla. Esimerkiksi CYP2C19 on 19. sytokromin nimi järjestyksessä "C"-alaperheestä, perhe "2". Niitä on yhteensä noin 250 erilaisia tyyppejä sytokromi P-450, joista noin 50 löytyy ihmiskehosta ja vain kuusi niistä (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) liittyy lääkeaineenvaihduntaan.

Sytokromi P-450:n aktiivisuuteen vaikuttavat monet tekijät - tupakointi, alkoholi, ikä, genetiikka, ravitsemus, sairaudet. Nämä tekijät ovat vastuussa P-450-entsyymien työn yksilöllisten ominaisuuksien muodostumisesta ja määrittävät lääkevuorovaikutusten vaikutukset tietyssä potilaassa.

Sytokromi P450:n merkitys gastroenterologialle

Gastroenterologien viime aikoina lisääntynyt kiinnostus sytokromi P450:n isoformeja CYP2C19 ja CYP3A4 kohtaan johtuu niiden roolista bentsimidatsolijohdannaisten metaboliassa, joihin kuuluvat kaikki ATC-ryhmän A02BC "protonipumpun estäjät" lääkkeet (omepratsoli, pantoratsoli, lansopratsoli ja espopratsoli, estopratsoli). ) . On kliinisesti merkittävää, että CYP2C19-geeni on polymorfinen ja arvo terapeuttinen vaikutus erilaisia PPI:itä.

PPI-lääkkeistä lansopratsolilla on suurin CYP2C19:ää estävä vaikutus, jota seuraa omepratsoli ja esomepratsoli vähäisemmässä määrin. Rabepratsolin vaikutus on vielä pienempi, mutta sen ei-entsymaattisen metabolian aikana muodostuva tioesteri estää merkittävästi CYP2C19:n aktiivisuutta. Pantopratsolilla on vähiten vaikutus CYP2C19:ään. Pantopratsolilla on suurin CYP3A4:ää estävä vaikutus in vitro, ja sen jälkeen (vaikutuksen pienentyessä) omepratsoli, esomepratsoli, rabepratsoli ja lansopratsoli. Potilaille, jotka saavat useita lääkkeitä, pantopratsoli on parempi PPI-lääkkeiden joukossa (Bordin D.S.).

Viiden protonipumpun estäjän aineenvaihdunta.
Tummemmat nuolet osoittavat merkittävämpiä aineenvaihduntareittejä.
Kuva otettu artikkelista Marelli S., Pace F.

CYP3A4 osallistuu aktiivisesti domperidonin, sisapridin ja sisapridin metaboliaan suuri numero muut lääkkeet.

Useat gastroenterologiset lääkkeet estävät sytokromi CYP3A4:ää ja vaikuttavat siten yhdessä käytettyjen lääkkeiden farmakokinetiikkaan.

Huumeiden vuorovaikutuksen ongelma

Nykyaikaisessa kliinisessä käytännössä lääkkeiden yhteiskäyttö on yleistä, mikä liittyy useiden sairauksien esiintymiseen potilaalla tai monoterapian riittämättömään tehokkuuteen. Yhdistelmähoidolla lääkkeiden yhteisvaikutukset ovat mahdollisia. Noin 56 % alle 65-vuotiaista potilaista ja 73 % yli 65-vuotiaista potilaista käyttää useampaa kuin yhtä lääkettä. Kahden lääkkeen ottaminen johtaa niiden yhteisvaikutukseen 6 %:lla potilaista. 5 (tai 10) lääkkeen määrääminen lisää yhteisvaikutusprosenttia jopa 50 (tai 100) %.

Mahdollisesti vaarallisia yhdistelmiä lääkkeet ovat vakava kliininen ongelma. On näyttöä siitä, että 17–23 % lääkäreiden määräämistä lääkeyhdistelmistä on mahdollisesti vaarallisia. Pelkästään Yhdysvalloissa 48 tuhatta potilasta kuolee vuosittain tahattomien lääkevuorovaikutusten vuoksi. FDA on poistanut useiden lääkkeiden (mukaan lukien prokineettisen sisapridin) rekisteröinnin, koska niillä on mahdollisesti vaarallisia yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa, mukaan lukien kuolemantapaukset.

Lääkkeiden yhteisvaikutusten päämekanismit liittyvät niiden farmakokinetiikassa tai farmakodynamiikassa tapahtuviin muutoksiin. Nykyaikaisten käsitteiden mukaan merkittävimmät ovat muutokset farmakokinetiikassa lääkeaineenvaihdunnan aikana sytokromien P-450 osallistuessa.

Esimerkki vaarallisesta yhteisvaikutuksesta on äskettäin löydetty PPI-lääkkeiden ja klopidogreelin yhteisvaikutus, jota käytetään laajalti potilaiden hoidossa. sepelvaltimotauti sydämet. Vähentää maha-suolikanavan komplikaatioiden riskiä potilailla, jotka saavat asetyylisalisyylihappo yhdessä klopidogreelin kanssa määrätään PPI. Koska klopidogreelin bioaktivoituminen tapahtuu CYP2C19:n osallistuessa, tämän sytokromin metaboloimien PPI:iden ottaminen voi heikentää klopidogreelin aktivaatiota ja verihiutaleiden toimintaa estävää vaikutusta. Toukokuussa 2009 Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI) -konferenssissa esiteltiin tietoja, jotka osoittavat, että klopidogreelin ja PPI-lääkkeiden samanaikainen käyttö lisää merkittävästi sydäninfarktin, aivohalvauksen, epästabiilin angina pectoriksen riskiä, toistuvien sepelvaltimoiden toimenpiteiden tarvetta ja sepelvaltimokuolemaa. (Bordin D .WITH.).

Sytokromi CYP2C19

Sytokromi P450:n isoformi CYP2C19 (S-mefenytoiinihydroksylaasi) katalysoi pyridiinirenkaan 5-hydroksyloitumisen ja bentsimidatsolirenkaan 5"-demetylaation reaktioita. Ihmiskehossa CYP2C19 sijaitsee hepatosyyteissä.

Kaiken tyyppiset CYP2C19-geenimutaatiot voidaan jakaa kolmeen ryhmään:

Ilman mutaatioita (homotsygootit) ne ovat myös nopeita PPI:iden metaboloijia.
Mutaatio yhdessä alleelissa (heterotsygootit), joka on aineenvaihdunnan välimuoto.
Koska molemmissa alleeleissa on mutaatioita, ne ovat myös hitaita PPI:iden metaboloijia.

CYP2C19-genotyyppien esiintyvyys, aineenvaihduntatyyppi ja PPI-lääkkeiden vaikutus happoon liittyvien sairauksien hoidossa on esitetty taulukossa:

CYP2C19 genotyyppi	Yleisyys (Tkach S.M. et al., 2006)			Aineenvaihduntatyyppi	PPI:n puoliintumisaika, T½, tunti (Lapina T.L.)	PPI:iden happoa estävä vaikutus
CYP2C19 genotyyppi	Yleisyys (Tkach S.M. et al., 2006)	Kaukasialainen	Mongoloidi rotu	Aineenvaihduntatyyppi	PPI:n puoliintumisaika, T½, tunti (Lapina T.L.)	PPI:iden happoa estävä vaikutus
Ei mutaatioita (homotsygootit)	90 % valkoihoisesta väestöstä	50,6 %	34,0 %	Nopeasti	1	Lyhyt
Mutaatio 1. kujassa (heterotsygootit)	10 % valkoihoisesta väestöstä	40,5 %	47,6 %	Keskitason	-	Keskiverto
Mutaatio molemmissa kujissa	20-30% Aasian väestöstä	3,3 %	18,4 %	Hidas	2–10	Korkea

Hitaat metaboloijat eroavat nopeista ja keskipituisista metaboloijista kaksinkertaisesti korkeammalla PPI-pitoisuudella veriplasmassa ja puoliintumisajalla. 2C19-isoformia koodaavan geenin polymorfismi määrittää eri PPI-metabolian nopeudet potilailla. Edellä mainitun yhteydessä PPI:iden valinta on suositeltavaa tehdä valvonnassa päivittäinen pH-mittari(Khavkin A.I., Zhikhareva N.S., Drozdovskaya N.V.).

CYP2C19 metaboloi aktiivisesti seuraavia lääkkeitä: trisykliset masennuslääkkeet (amitriptyliini, klomipramiini, imipramiini), masennuslääke - selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä sitalopraami, masennuslääke - MAO-estäjä moklobemidi, kouristuslääkkeet ja epilepsialääkkeet (diatsepaami, primidoni, fenytovulantiini, protondapababaari estäjät MP (omepratsoli, pantoratsoli, lansopratsoli, rabepratsoli ja esomepratsoli), malarialääke proguaniili, tulehduskipulääkkeet diklofenaakki ja indometasiini sekä: varfariini, gliklatsidi, klopidogreeli, propranololi, tetrateniohydroli, progenoli, syklofosfamiviridi, proguanidi, proguanidi prodol, vorikonatsoli ja muut
vahvat CYP2C19-estäjät: moklobemidi, fluvoksamiini, kloramfenikoli (kloramfenikoli)
CYP2C19:n epäspesifiset estäjät: PPI omepratsoli ja lansopratsoli, H2-salpaaja simetidiini, NSAID indometasiini sekä fluoksetiini, felbamaatti, ketokonatsoli, modafiniili, okskarbatsepiini, probenesidi, tiklopidiini, topiramaatti
CYP2C19-induktorit: rifampisiini, artemisiniini, karbamatsepiini, noretisteroni, prednisoni, mäkikuisma.

Eri CYP2C19-genotyyppien vaikutus eradikaatiotehokkuuteen Helicobacter pylori

Potilailla, joilla on "nopeiden" metaboloijien genotyyppi, protonipumpun estäjien nopea aineenvaihdunta, joten jälkimmäisen oton eritystä estävä vaikutus on heillä vähemmän selvä kuin henkilöillä, joilla on "keskitason" ja "hitaiden" metaboloijien fenotyypit. Eritystä estävän vaikutuksen ero voi määrittää enemmän matala taso hävittäminen Helicobacter pylori"nopeissa" metaboloijissa. Siten on enemmän korkea hyötysuhde Hävityshoito potilailla, joiden genotyypit ovat "hidas" (88,9 %) ja "keskimääräinen" (82,7 %) metaboloijat, on korkeampi kuin "nopea" (katso kuva).

Eri CYP2C19-genotyyppien vaikutus Helicobacter pylorin hävittämisen tehokkuuteen.
BM - "nopeat" metaboloijat, PM - "keskimääräiset" metaboloijat, MM - "hitaat" metaboloijat (Maev I.V. et al.)

Koska molekyyligeneettiset tutkimukset eivät ole lääkärin ulottuvilla, "nopeita" metaboloijia voidaan epäillä vatsakipuoireyhtymän jatkumisen perusteella 3-4 päivänä PPI-lääkkeiden käytön aloittamisesta sekä huomioon hidas endoskooppinen dynamiikka potilaan eroosioiden epitelisoitumisen ja haavaumien arpeutumisen aikana. PPI-hoidon eritystä estävän vaikutuksen riittämättömyys voidaan puolestaan varmistaa päivittäisellä mahalaukunsisäisellä pH-mittarilla (Maev I.V. et ai.).

Sytokromi CYP3A4

CYP3A4-entsyymi katalysoi sulfoksidaatioreaktiota, mikä johtaa sulfoniryhmän muodostumiseen. CYP3A4 on yksi tärkeimmistä lääkkeiden sytokromeista, koska se biotransformoi ainakin osittain noin 60 % hapettuneista lääkkeistä. Vaikka CYP3A4:n aktiivisuus vaihtelee suuresti, se ei ole geneettisen polymorfismin kohteena. CYP3A4:n sijainti ohutsuolen enterosyyttien ja hepatosyyttien apikaalisilla kalvoilla helpottaa lääkkeiden metaboliaa ennen lääkkeen pääsyä systeemiseen verenkiertoon, mikä tunnetaan "ensikierron vaikutuksena".

CYP3A4:n geneettinen vika voi aiheuttaa sekundaarisen pitkäaikaisen oireyhtymän kehittymisen. QT-aika sisapridin käytön yhteydessä ja sen seurauksena sydämen rytmihäiriöiden kehittyminen (Khavkin A.I. et al.).

CYP3A4 on tärkein entsyymi seuraavien lääkkeiden metaboliassa: immunosuppressantit (syklosporiini, sirolimuusi, takrolimuusi), kemoterapiassa käytettävät lääkkeet (anastrotsoli, syklofosfamidi, dosetakseli, erlotinibi, tyrfostiini, etoposidi, ifosfamidi, paklitakseli, vinteniini, vinoksifeeni , gefitinibi), sienilääkkeet (klotrimatsoli, ketokonatsoli, itrakonatsoli),

Sytokromi P450(CYP450) on suuri ryhmä entsyymejä, jotka vastaavat vieraiden orgaanisten yhdisteiden ja lääkkeiden metaboliosta. Sytokromi P450 -perheen entsyymit suorittavat lääkkeiden ja useiden muiden endogeenisten bioorgaanisten aineiden oksidatiivista biotransformaatiota ja suorittavat siten myrkkyjen poistotoimintoa. Sytokromit osallistuvat monien lääkeluokkien, kuten protonipumpun estäjien, antihistamiinien, retrovirusproteaasin estäjien, bentsodiatsepiinien, kalsiumkanavasalpaajien ja muiden metaboliaan.

Sytokromit P-450 osallistuvat lääkeaineenvaihdunnan lisäksi myös hemoglobiinin muuntamiseen bilirubiiniksi, steroidien synteesiin jne. Kaikki sytokromi P-450:n isoformit on ryhmitelty perheisiin CYP1, CYP2, CYP3. Perheiden sisällä erotetaan alaryhmät A, B, C, D, E. Alaryhmien sisällä isoformit on merkitty sarjanumerolla. Esimerkiksi CYP2C19 on 19. sytokromin nimi järjestyksessä "C"-alaperheestä, perhe "2". Sytokromi P-450:tä on kaikkiaan noin 250 eri tyyppiä, joista noin 50 löytyy ihmiskehosta ja vain kuusi niistä (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) liittyy lääkeaineenvaihduntaan.

Sytokromi P450:n merkitys gastroenterologialle

Gastroenterologien viime aikoina lisääntynyt kiinnostus sytokromi P450:n isoformeja CYP2C19 ja CYP3A4 kohtaan johtuu niiden roolista bentsimidatsolijohdannaisten metaboliassa, joihin kuuluvat kaikki ATC-ryhmän A02BC "protonipumpun estäjät" lääkkeet (omepratsoli, pantoratsoli, lansopratsoli ja espopratsoli, estopratsoli). ) . On kliinisesti merkittävää, että CYP2C19-geeni on polymorfinen, ja erilaisten PPI-lääkkeiden terapeuttisen vaikutuksen suuruus riippuu suurelta osin tämän geenin tilasta potilaassa.

Viiden protonipumpun estäjän aineenvaihdunta.
Tummemmat nuolet osoittavat merkittävämpiä aineenvaihduntareittejä.
Kuva otettu artikkelista Marelli S., Pace F.

Kun CYP3A4 osallistuu aktiivisesti, tapahtuu domperidonin, sisapridin ja useiden muiden lääkkeiden metabolia.

Useat gastroenterologiset lääkkeet estävät sytokromi CYP3A4:ää ja vaikuttavat siten yhdessä käytettyjen lääkkeiden farmakokinetiikkaan.

Huumeiden vuorovaikutuksen ongelma

Mahdollisesti vaaralliset lääkeyhdistelmät ovat vakava kliininen ongelma. On näyttöä siitä, että 17–23 % lääkäreiden määräämistä lääkeyhdistelmistä on mahdollisesti vaarallisia. Pelkästään Yhdysvalloissa 48 tuhatta potilasta kuolee vuosittain tahattomien lääkevuorovaikutusten vuoksi. FDA on poistanut useiden lääkkeiden (mukaan lukien prokineettisen sisapridin) rekisteröinnin, koska niillä on mahdollisesti vaarallisia yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa, mukaan lukien kuolemantapaukset.

Esimerkki vaarallisesta yhteisvaikutuksesta on äskettäin löydetty vuorovaikutus PPI-lääkkeiden ja klopidogreelin välillä, jota käytetään laajalti sepelvaltimotautipotilaiden hoidossa. Ruoansulatuskanavan komplikaatioiden riskin vähentämiseksi potilaille, jotka saavat asetyylisalisyylihappoa yhdessä klopidogreelin kanssa, määrätään PPI. Koska klopidogreelin bioaktivoituminen tapahtuu CYP2C19:n osallistuessa, tämän sytokromin metaboloimien PPI:iden ottaminen voi heikentää klopidogreelin aktivaatiota ja verihiutaleiden toimintaa estävää vaikutusta. Toukokuussa 2009 Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI) -konferenssissa esiteltiin tietoja, jotka osoittavat, että klopidogreelin ja PPI-lääkkeiden samanaikainen käyttö lisää merkittävästi sydäninfarktin, aivohalvauksen, epästabiilin angina pectoriksen riskiä, toistuvien sepelvaltimoiden toimenpiteiden tarvetta ja sepelvaltimokuolemaa. (Bordin D .WITH.).

Sytokromi CYP2C19

Kaiken tyyppiset CYP2C19-geenimutaatiot voidaan jakaa kolmeen ryhmään:

Ilman mutaatioita (homotsygootit) ne ovat myös nopeita PPI:iden metaboloijia.
Mutaatio yhdessä alleelissa (heterotsygootit), joka on aineenvaihdunnan välimuoto.
Koska molemmissa alleeleissa on mutaatioita, ne ovat myös hitaita PPI:iden metaboloijia.

CYP2C19-genotyyppien esiintyvyys, aineenvaihduntatyyppi ja PPI-lääkkeiden vaikutus happoon liittyvien sairauksien hoidossa on esitetty taulukossa:

CYP2C19 genotyyppi	Yleisyys (Tkach S.M. et al., 2006)			Aineenvaihduntatyyppi	PPI:n puoliintumisaika, T½, tunti (Lapina T.L.)	PPI:iden happoa estävä vaikutus
CYP2C19 genotyyppi	Yleisyys (Tkach S.M. et al., 2006)	Kaukasialainen	Mongoloidi rotu	Aineenvaihduntatyyppi	PPI:n puoliintumisaika, T½, tunti (Lapina T.L.)	PPI:iden happoa estävä vaikutus
Ei mutaatioita (homotsygootit)	90 % valkoihoisesta väestöstä	50,6 %	34,0 %	Nopeasti	1	Lyhyt
Mutaatio 1. kujassa (heterotsygootit)	10 % valkoihoisesta väestöstä	40,5 %	47,6 %	Keskitason	-	Keskiverto
Mutaatio molemmissa kujissa	20-30% Aasian väestöstä	3,3 %	18,4 %	Hidas	2–10	Korkea

CYP2C19 metaboloi aktiivisesti seuraavia lääkkeitä: trisykliset masennuslääkkeet (amitriptyliini, klomipramiini, imipramiini), masennuslääke - selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä sitalopraami, masennuslääke - MAO-estäjä moklobemidi, kouristuslääkkeet ja epilepsialääkkeet (diatsepaami, primidoni, fenytovulantiini, protondapababaari estäjät MP (omepratsoli, pantoratsoli, lansopratsoli, rabepratsoli ja esomepratsoli), malarialääke proguaniili, tulehduskipulääkkeet diklofenaakki ja indometasiini sekä: varfariini, gliklatsidi, klopidogreeli, propranololi, tetrateniohydroli, progenoli, syklofosfamiviridi, proguanidi, proguanidi prodol, vorikonatsoli ja muut
vahvat CYP2C19-estäjät: moklobemidi, fluvoksamiini, kloramfenikoli (kloramfenikoli)
CYP2C19:n epäspesifiset estäjät: PPI omepratsoli ja lansopratsoli, H2-salpaaja simetidiini, NSAID indometasiini sekä fluoksetiini, felbamaatti, ketokonatsoli, modafiniili, okskarbatsepiini, probenesidi, tiklopidiini, topiramaatti
CYP2C19-induktorit: rifampisiini, artemisiniini, karbamatsepiini, noretisteroni, prednisoni, mäkikuisma.

Eri CYP2C19-genotyyppien vaikutus Helicobacter pylorin hävittämisen tehokkuuteen

Potilailla, joilla on "nopeiden" metaboloijien genotyyppi, protonipumpun estäjien nopea aineenvaihdunta, joten jälkimmäisen oton eritystä estävä vaikutus on heillä vähemmän selvä kuin henkilöillä, joilla on "keskitason" ja "hitaiden" metaboloijien fenotyypit. Erot eritystä estävässä vaikutuksessa voivat määrittää alhaisemman hävittämisasteen Helicobacter pylori"nopeissa" metaboloijissa. Siten häätöhoidon tehokkuus on suurempi potilailla, joiden genotyypit ovat "hidas" (88,9 %) ja "keskitaso" (82,7 %) verrattuna "nopeisiin" metaboloijeihin (katso kuva).

Eri CYP2C19-genotyyppien vaikutus Helicobacter pylorin hävittämisen tehokkuuteen.
BM - "nopeat" metaboloijat, PM - "keskimääräiset" metaboloijat, MM - "hitaat" metaboloijat (Maev I.V. et al.)

Sytokromi CYP3A4

CYP3A4:n geneettinen vika voi olla syynä sekundaarisen pitkän QT-ajan oireyhtymän kehittymiseen sisapridin käytön yhteydessä ja sen seurauksena sydämen rytmihäiriöiden kehittymiseen (Khavkin A.I. et al.).

CYP3A4 on tärkein entsyymi seuraavien lääkkeiden metaboliassa: immunosuppressantit (syklosporiini, sirolimuusi, takrolimuusi), kemoterapiassa käytettävät lääkkeet (anastrotsoli, syklofosfamidi, dosetakseli, erlotinibi, tyrfostiini, etoposidi, ifosfamidi, paklitakseli, vinteniini, vinoksifeeni , gefitinibi), sienilääkkeet (klotrimatsoli, ketokonatsoli, itrakonatsoli),

P450:t ovat kalvoproteiineja.

Sytokromi P450 -järjestelmä osallistuu lukuisten sekä endogeenisten että eksogeenisten yhdisteiden hapetukseen. Tämän ryhmän entsyymeillä on tärkeä rooli steroidien, sappihappojen, tyydyttymättömien rasvahappojen, fenolisten aineenvaihduntatuotteiden aineenvaihdunnassa sekä ksenobioottien (lääkkeet, myrkyt, lääkkeet) neutraloinnissa.

Reaktiot, joihin liittyy sytokromi P450 -järjestelmä

Sytokromi P450 -riippuvaiset mono-oksygenaasit katalysoivat sen hajoamista erilaisia aineita kautta hydroksylaatio elektronin luovuttajan NADP H:n ja molekyylihapen osallistumisen kanssa. Tässä reaktiossa yksi happiatomi lisätään substraattiin ja toinen pelkistetään vedeksi.

Sytokromi P450 -perheen entsyymeillä, toisin kuin muilla hemoproteiineilla, joilla on tavallisesti yhden tyyppinen aktiivisuus ja tiukasti määritelty toiminta, ne ovat toiminnaltaan melko erilaisia. entsymaattinen aktiivisuus, niillä on usein alhainen substraattispesifisyys. P450:t voivat osoittaa sekä mono-oksygenaasi- että oksygenaasiaktiivisuutta, ja siksi niitä kutsutaan joskus sekatoiminnallisiksi oksidaaseiksi.

Sytokromi P450:n katalysoimat oksigenaasireaktiot ovat hyvin erilaisia. Yksi yleisimmistä ksenobioottien hapetusreaktioista on oksidatiivinen dealkylaatio, johon liittyy N-, O- tai S-atomeihin kiinnittyneen alkyyliryhmän hapettuminen, joka tapahtuu maksasolujen endoplasmisessa retikulumissa (ER). Niiden substraattispesifisyys on alhainen. Ne katalysoivat tehokkaimmin ei-polaaristen yhdisteiden hapettumista alifaattisten tai aromaattisten renkaiden kanssa. Maksa P450 osallistuu muun muassa alkoholien hapettumiseen vastaaviksi aldehydeiksi. Hydrofobisten yhdisteiden hydroksylaatio parantaa niiden vesiliukoisuutta ja edistää erittymistä munuaisten kautta. U erilaiset ihmiset sytokromisarja P450 ER:ssä vaihtelee geneettisten ominaisuuksien vuoksi. Tässä suhteessa P450-entsymaattisen järjestelmän tutkiminen on erittäin tärkeää farmakologian kannalta. Kaikki muut P450-perheen entsyymit ovat paikallisia * , ja niiden katalyyttiset keskukset ovat kohti matriisia.

Toinen yleinen reaktiotyyppi on syklisten yhdisteiden (aromaattiset, tyydyttyneet ja heterosykliset hiilivedyt) hydroksylaatio. P450-perheen entsyymit voivat myös katalysoida alifaattisten yhdisteiden hydroksylaatioreaktioita, N-hapetusta, oksidatiivista deaminaatiota ja nitroyhdisteiden pelkistysreaktioita.

Ihmisen sytokromi P450 geenit

Perhe	Toiminnot	Yhdiste	Otsikot
CYP1	lääkkeiden ja steroidien (erityisesti estrogeenin) aineenvaihdunta	3 alaperhettä, 3 geeniä, 1 pseudogeeni	CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1
CYP2	lääkkeiden ja steroidien aineenvaihdunta	13 alaperhettä, 16 geeniä, 16 pseudogeeniä	CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1
CYP3	lääkkeiden ja steroidien aineenvaihdunta (mukaan lukien testosteroni)	1 alaperhe, 4 geeniä, 2 pseudogeeniä	CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43
CYP4	arakidonihapon aineenvaihdunta	6 alaperhettä, 12 geeniä, 10 pseudogeeniä	CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1
CYP5	tromboksaani A:n synteesi 2	1 alaperhe, 1 geeni	CYP5A1 (tromboksaani A 2 -syntaasi)
CYP7	sappihappojen biosynteesi, osallistuminen steroidien aineenvaihduntaan	2 alaperhettä, 2 geeniä	CYP7A1, CYP7B1
CYP8	eri	2 alaperhettä, 2 geeniä	CYP8A1 (prostasykliinin synteesi), CYP8B1 (sappihapon biosynteesi)
CYP11	steroidien biosynteesi	2 alaperhettä, 3 geeniä	CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2
CYP17	steroidien biosynteesi, 17-alfa-hydroksylaasi	1 alaperhe, 1 geeni	CYP17A1
CYP19	steroidien biosynteesi (aromataasi, joka syntetisoi estrogeenia)	1 alaperhe, 1 geeni	CYP19A1
CYP20	ei asennettu	1 alaperhe, 1 geeni	CYP20A1
CYP21	steroidien biosynteesi	2 alaperhettä, 1 geeni, 1 pseudogeeni	CYP21A2
CYP24	D-vitamiinin biohajoaminen	1 alaperhe, 1 geeni	CYP24A1
CYP26	retinolihapon hydroksylaatio	3 alaperhettä, 3 geeniä	CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1
CYP27	eri	3 alaperhettä, 3 geeniä	CYP27A1 (sappihappojen biosynteesi), CYP27B1 (D3-vitamiini 1-alfa-hydroksylaasi, aktivoi D3-vitamiinia), CYP27C1 (toiminto tuntematon)
CYP39	24-hydroksikolesterolin 7-alfa-hydroksylaatio	1 alaperhe, 1 geeni	CYP39A1
CYP46	kolesteroli 24-hydroksylaasi	1 alaperhe, 1 geeni	CYP46A1
CYP51	kolesterolin biosynteesi	1 alaperhe, 1 geeni, 3 pseudogeeniä	CYP51A1 (14 alfa demetylaasi lanosteroli)

Kirjoita arvostelu artikkelista "Sytochrome P450"

Huomautuksia

, Kanssa. 180-181.
, Kanssa. 310-311.
Danielson P.B.(englanti) // Nykyinen lääkeaineenvaihdunta. - 2002. - Voi. 3, ei. 6. - s. 561-597. - PMID 12369887.korjata
Ortiz de Montellano, Paul R. Sytokromi P450: rakenne, mekanismi ja biokemia. - 3. painos. - New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. - ISBN 0-306-48324-6.
, Kanssa. 348-349.
.

Kirjallisuus

D. Nelson, M. Cox. Lehningerin biokemian perusteet: 3 nidettä - M.: BINOM, 2014. - T. 2. - P. 348-349. - 636 s. - ISBN 978-5-94774-366-1.
Britton G.. - Moskova: Mir, 1986. - 422 s. - 3050 kappaletta.
Jan Kolman, Klaus-Heinrich Rehm.= Taschenatlas der Biochemie. - Moskova: Mir, 2000. - 470 s. - 7000 kappaletta.
Ponomarenko T. M., Sychev D. A., Chikalo A. O., Berdnikova N. G., Kukes V. G.// Farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka. - 2012. - Nro 1. - s. 25-28.

Linkit

Ote, joka kuvaa sytokromi P450:tä

Sekä kreivitär että Sonya ymmärsivät, että Moskova, Moskovan tuli, oli se mikä tahansa, ei tietenkään voinut olla Natashalle väliä.
Kreivi meni jälleen väliseinän taakse ja makasi. Kreivitär lähestyi Natashaa, kosketti hänen päätään ylösalaisin käännetyllä kädellään, kuten hän teki tyttärensä ollessa sairaana, sitten kosketti hänen otsaansa huulillaan, ikään kuin selvittääkseen, onko kuumetta, ja suuteli häntä.
- Sinulla on kylmä. Sinä vapiset kaikkialta. Sinun pitäisi mennä nukkumaan", hän sanoi.
- Mene sänkyyn? Kyllä, okei, menen nukkumaan. "Minä menen nyt nukkumaan", Natasha sanoi.
Koska Natashalle kerrottiin tänä aamuna, että prinssi Andrei oli vakavasti haavoittunut ja oli menossa heidän kanssaan, hän kysyi vasta ensimmäisellä minuutilla paljon mistä? Miten? Onko hän vaarallisesti loukkaantunut? ja saako hän nähdä hänet? Mutta kun hänelle kerrottiin, että hän ei nähnyt häntä, että hän oli vakavasti haavoittunut, mutta hänen henkensä ei ollut vaarassa, hän ei ilmeisestikään uskonut, mitä hänelle kerrottiin, mutta oli vakuuttunut siitä, että vaikka kuinka paljon hän sanoi, hän vastaisi samaan asiaan, lopetti kysymisen ja puhumisen. Natasha istui koko matkan suurilla silmillä, jotka kreivitär tunsi niin hyvin ja jonka ilmettä kreivitär niin pelkäsi, liikkumattomana vaunun nurkassa ja istui nyt samalla tavalla penkille, jolle hän istui. Hän ajatteli jotain, jotain, mitä hän oli päättänyt tai oli jo päättänyt mielessään nyt - kreivitär tiesi tämän, mutta mitä se oli, hän ei tiennyt, ja se pelotti ja kiusasi häntä.
- Natasha, riisuudu, kultaseni, makaa sängylleni. (Vain kreivitär yksin oli pedattu sängylle; minä Schoss ja molemmat nuoret naiset joutuivat nukkumaan lattialla heinällä.)
"Ei, äiti, makaan täällä lattialla", Natasha sanoi vihaisesti, meni ikkunan luo ja avasi sen. Adjutantti huokaisee avoin ikkuna kuului selkeämmin. Hän työnsi päänsä ulos yön kosteaan ilmaan, ja kreivitär näki, kuinka hänen ohuet olkapäänsä tärisivät nyyhkyksistä ja löivät runkoa vasten. Natasha tiesi, että prinssi Andrei ei valittanut. Hän tiesi, että prinssi Andrei makasi samassa yhteydessä, jossa he olivat, toisessa mökissä käytävän toisella puolella; mutta tämä kauhea lakkaamaton huokaus sai hänet itkemään. Kreivitär vaihtoi katseita Sonyan kanssa.
"Makaa, kultaseni, makaa, ystäväni", sanoi kreivitär koskettaen kevyesti Natashan olkapäätä kädellä. - No, mene nukkumaan.
"Voi, kyllä... minä menen nyt nukkumaan", sanoi Natasha riisuen kiireesti ja repiessään irti hamenauhat. Riisuttuaan mekkonsa ja puettuaan takin päälle hän työnsi jalkansa sisään, istuutui lattialle valmisteltuun sänkyyn ja heitti lyhyen ohuen palmikkonsa olkapäälleen ja alkoi punota sitä. Ohuet, pitkät, tutut sormet irrottivat nopeasti, taitavasti osiin, punoivat ja sidoivat punoksen. Natashan pää kääntyi tavanomaisella eleellä ensin yhteen, sitten toiseen suuntaan, mutta hänen kuumeisen avoimet silmänsä näyttivät suorilta ja liikkumattomilta. Kun yöpuku oli valmis, Natasha vaipui hiljaa alas heinille asetettuun lakanaan oven reunalle.
"Natasha, makaa keskelle", sanoi Sonya.
"Ei, minä olen täällä", Natasha sanoi. "Mene nukkumaan", hän lisäsi ärsyyntyneenä. Ja hän hautasi kasvonsa tyynyyn.
Kreivitär, minä Schoss ja Sonya riisuutuivat kiireesti ja asettuivat makuulle. Yksi lamppu jäi huoneeseen. Mutta sisäpihalla kirkastui kahden mailin päässä sijaitsevan Malye Mytishchin tulesta, ja ihmisten humalainen huuto surisi tavernassa, jonka Mamonin kasakat olivat murskaneet, risteyksessä, kadulla ja jatkuvaa huokausta. adjutantista kuului edelleen.
Natasha kuunteli pitkään hänelle tulevia sisäisiä ja ulkoisia ääniä, eikä liikkunut. Hän kuuli ensin äitinsä rukouksen ja huokaukset, sängyn halkeilun alla, m me Schossin tutun viheltävän kuorsauksen, Sonyan hiljaisen hengityksen. Sitten kreivitär huusi Natashaa. Natasha ei vastannut hänelle.
"Hän näyttää nukkuvan, äiti", Sonya vastasi hiljaa. Hetken hiljaisuuden jälkeen kreivitär huusi uudestaan, mutta kukaan ei vastannut hänelle.
Pian tämän jälkeen Natasha kuuli äitinsä jopa hengittävän. Natasha ei liikahtanut huolimatta siitä, että hänen pieni paljas jalkansa peiton alta paenneena oli viileä paljaalla lattialla.
Ikään kuin juhlii voittoa kaikista, sirkka huusi halkeamassa. Kukko lauloi kaukana, ja läheiset vastasivat. Huudot vaimenivat tavernassa, vain saman adjutantin seisonta kuului. Natasha nousi seisomaan.
- Sonya? Nukutko sinä? Äiti? – hän kuiskasi. Kukaan ei vastannut. Natasha nousi hitaasti ja varovasti seisomaan, risti itsensä ja astui varovasti kapealla ja joustavalla paljaalla jalallaan likaiselle, kylmälle lattialle. Lattialauta narisi. Hän liikutti nopeasti jalkojaan, juoksi muutaman askeleen kuin kissanpentu ja tarttui kylmään oven kannattimeen.
Hänestä tuntui, että jotain raskasta, tasaisesti iskevää, koputti kaikkiin kotan seiniin: se oli hänen sydämensä, pelosta jäätynyt, kauhu ja rakkaus, hakkaa, räjähtää.
Hän avasi oven, ylitti kynnyksen ja astui käytävän kostealle, kylmälle maalle. Koskettava kylmä virkisteli häntä. Hän tunsi nukkuvan miehen paljain jaloillaan, astui tämän yli ja avasi oven kotaan, jossa prinssi Andrei makasi. Tässä mökissä oli pimeää. Sängyn takakulmassa, jonka päällä makasi jotain, penkillä oli talikynttilä, joka oli palanut kuin iso sieni.
Natasha päätti aamulla, kun he kertoivat hänelle haavasta ja prinssi Andrein läsnäolosta, että hänen pitäisi nähdä hänet. Hän ei tiennyt, mitä varten se oli, mutta hän tiesi, että tapaaminen olisi tuskallinen, ja hän oli vielä vakuuttuneempi sen tarpeellisuudesta.
Koko päivän hän eli vain siinä toivossa, että hän näkisi hänet yöllä. Mutta nyt, kun tämä hetki koitti, kauhu siitä, mitä hän näkee, valtasi hänet. Miten hänet silvottiin? Mitä hänestä jäi? Oliko hän kuin adjutantin lakkaamaton huokaus? Kyllä, hän oli sellainen. Hän oli hänen mielikuvituksessaan tämän kauhean huokauksen henkilöitymä. Kun hän näki nurkassa epämääräisen massan ja luuli hänen kohotetut polvensa peiton alla hänen harteikseen, hän kuvitteli jonkinlaisen kauhean ruumiin ja pysähtyi kauhuissaan. Mutta vastustamaton voima veti häntä eteenpäin. Hän otti varovasti yhden askeleen, sitten toisen ja huomasi olevansa keskellä pientä, sotkuista kotaa. Mökissä, ikonien alla, toinen henkilö makasi penkeillä (se oli Timokhin), ja kaksi muuta ihmistä makasi lattialla (nämä olivat lääkäri ja palvelija).
Palvelija nousi seisomaan ja kuiskasi jotain. Timokhin, joka kärsi kivusta haavoittuneessa jalassaan, ei nukkunut ja katsoi kaikilla silmillään tytön outoa ulkonäköä huonossa paidassa, takissa ja ikuisessa lippassa. Palvelijan uniset ja peloissaan sanat; "Mitä sinä tarvitset, miksi?" - he vain pakottivat Natashan nopeasti lähestymään nurkassa makaavaa. Ei ole väliä kuinka pelottava tai erilainen kuin ihminen tämä ruumis oli, hänen täytyi nähdä se. Hän ohitti palvelijan: kynttilän palanut sieni putosi pois, ja hän näki selvästi prinssi Andrein makaavan kädet ojennettuina huovalla, aivan kuten hän oli aina nähnyt hänet.
Hän oli sama kuin aina; mutta hänen kasvojensa tulehtunut väri, hänen kimaltelevat silmänsä, jotka kiinnittyivät innostuneesti häneen, ja varsinkin hänen paitansa taitetusta kauluksesta esiin työntyvä hellä lapsen kaula antoivat hänelle erityisen, viattoman, lapsellisen ulkonäön, jota hän ei kuitenkaan ollut koskaan nähnyt. prinssi Andreissa. Hän käveli hänen luokseen ja polvistui nopealla, joustavalla, nuorekkaalla liikkeellä.
Hän hymyili ja ojensi kätensä hänelle.

Prinssi Andreille on kulunut seitsemän päivää siitä, kun hän heräsi Borodinon kentän pukeutumisasemalla. Koko tämän ajan hän oli lähes jatkuvassa tajuttomassa. Vaurioituneiden kuumeen ja suolistotulehduksen olisi haavoittuneen miehen kanssa matkustaneen lääkärin mielestä pitänyt viedä hänet pois. Mutta seitsemäntenä päivänä hän söi onnellisena leipää ja teetä, ja lääkäri huomasi, että yleinen kuume oli laskenut. Prinssi Andrei palasi tajuihinsa aamulla. Ensimmäinen yö Moskovasta lähdön jälkeen oli melko lämmin, ja prinssi Andrei jätettiin yöpymään vaunuihin; mutta Mytishchissä haavoittunut mies itse vaati, että hänet kannettiin ja hänelle annettaisiin teetä. Tupaan kantamisen hänelle aiheuttama kipu sai prinssi Andrein voihkimaan äänekkäästi ja menettämään tajuntansa. Kun he panivat hänet telttavuoteeseen, hän makasi pitkään silmät kiinni liikkumatta. Sitten hän avasi ne ja kuiskasi hiljaa: "Mitä minulla olisi teetä varten?" Tämä muisto elämän pienistä yksityiskohdista hämmästytti lääkäriä. Hän tunsi pulssin ja yllätyksekseen ja tyytymättömyytekseen huomasi pulssin olevan parempi. Pettymykseksi lääkäri huomasi tämän, koska kokemuksensa perusteella hän oli vakuuttunut siitä, että prinssi Andrei ei voinut elää ja että jos hän ei kuolisi nyt, hän kuolisi vain suuren kärsimyksen kanssa jonkin ajan kuluttua. Prinssi Andrein kanssa he kantoivat hänen rykmenttinsä majuria Timokhinia, joka oli liittynyt heidän joukkoonsa Moskovassa punaisena nenänä ja haavoittui jalkaan samassa Borodinon taistelussa. Heidän kanssaan ratsasti lääkäri, prinssin palvelija, hänen valmentajansa ja kaksi hoitajaa.
Prinssi Andreylle annettiin teetä. Hän joi ahneesti katsoen ovea kuumeisin silmin, ikään kuin yrittäessään ymmärtää ja muistaa jotain.
- En halua enää. Onko Timokhin täällä? - hän kysyi. Timokhin ryömi häntä kohti penkillä.
- Olen täällä, teidän ylhäisyytenne.
- Miten haava voi?
- Minun sitten? Ei mitään. Oletko se sinä? "Prinssi Andrei alkoi ajatella uudelleen, aivan kuin muistaisi jotain.
-Saanko kirjan? - hän sanoi.
- Mikä kirja?
- Evankeliumi! Minulla ei ole.
Lääkäri lupasi saada sen ja alkoi kysellä prinssiltä, miltä hänestä tuntui. Prinssi Andrei vastasi vastahakoisesti, mutta viisaasti kaikkiin lääkärin kysymyksiin ja sanoi sitten, että hänen täytyi laittaa tyyny hänen päälleen, muuten se olisi hankalaa ja erittäin tuskallista. Lääkäri ja palvelija nostivat suuren takin, jolla hän oli peitettynä, ja rypistyivät haavasta leviävän mädän lihan voimakkaasta hajusta ja alkoivat tutkia tätä kauheaa paikkaa. Lääkäri oli hyvin tyytymätön johonkin, muutti jotain toisin, käänsi haavoittuneen miehen ympäri niin, että hän voihki jälleen ja menetti taas kivusta kääntyessään ja alkoi raivota. Hän puhui jatkuvasti hankkivansa tämän kirjan hänelle mahdollisimman pian ja laittaakseen sen sinne.

Sytokromi P450. Löydön kirjoittajat M. Klingerberg ja D. Garfinkel totesivat, että tämä entsyymi voidaan proteesin kemiallisen luonteen perusteella luokitella tyypin ja sytokromeiksi. T. Omura ja R. Sato havaitsivat vuonna 1964, että pelkistyneen hemoproteiinin kompleksilla hiilimonoksidilla on tyypillinen maksimi 450 nm:ssä, mikä määritti entsyymin nimen. Sanan "sytokromi" käyttöä P450-luokan hemoproteiinien yhteydessä ei kuitenkaan voida pitää onnistuneena, koska sytokromien tehtävänä on elektronien siirto, ei mono-oksygenaasireaktioiden katalysointi. D. Nebertombin ehdottamissa P450-perheen nimikkeistöä koskevissa suosituksissa sana "sytokromi" mainitaan vain tulkittaessa nimitystä CYP (eli sytokromi Z450), jota käytetään osoittamaan P450-geenejä.

Tällä hetkellä tunnetaan yli 150 erilaista P450:tä, joita löytyy eläimistä, kasveista, sienistä ja bakteereista. Vain tiukasti anaerobisista bakteereista puuttuu hemoproteiini. Prokaryootit sisältävät liukoista P450:tä. Eukaryoottisiin järjestelmiin siirtymiseen liittyy P450:n sisällyttäminen kalvoon, kuten hiivan ja sienten tapauksessa. Kaikki korkeampien organismien sytokromit P450 ovat kalvoentsyymejä. Evoluution kannalta vanhin on bakteerien mono-oksigenaasi

Evoluutioportaiden välivaiheessa on lisämunuaisten mitokondriaalinen hydroksylaasijärjestelmä. Siinä on kaikki bakteeriliukoisen järjestelmän ominaisuudet ja se koostuu myös kolmesta komponentista. Sen kaksi komponenttia - FAD-pitoinen flavoproteiini (NADPH- tai NADH-riippuvainen reduktaasi) ja ei-hemi-rikkiä sisältävä proteiini (adrenodoksiini) - ovat vesiliukoisia ja sijaitsevat mitokondriomatriisissa, kolmas - P450 on upotettu kalvoon. . Huomionarvoista on mitokondrioiden hemoproteiinien korkea substraattispesifisyys, mikä tekee tästä järjestelmästä vieläkin samankaltaisemman kuin bakteeri. Mitokondrioiden sytokromit P450 osallistuvat pääasiassa endogeenisten substraattien hapetukseen.

Evoluutioportaiden korkeimmalla tasolla on maksan mikrosomien mono-oksigenaasijärjestelmä.

P450:llä on tärkeä rooli useiden yhdisteiden hapetuksessa, sekä endogeenisten (steroidit, sappihapot, rasvahapot, prostaglandiinit, leukotrieenit, biogeeniset amiinit) että eksogeenisten (lääkkeet, myrkyt, teollisuuden saastetuotteet, torjunta-aineet, syöpää aiheuttavat aineet, mutageenit jne.) . jne.), jälkimmäisiä kutsutaan ksenobiooteiksi.

Katalysoitujen reaktioiden tyypin perusteella P450 voidaan luokitella ulkoisen tyypin mono-oksygenaasiksi. Elektronin luovuttajien (NAD(P)H) läsnä ollessa P450 pystyy aktivoimaan molekyylin happea, josta yksi atomi liitetään sitten hapettuneen substraatin molekyyliin ja toinen pelkistyy vedeksi."

R + AH + O L ROH + A + H O jossa R on substraatti, ROH on tuote, AH on elektronin luovuttaja.

Sytokromi P450:n katalysoimat oksigenaasireaktiot ovat hyvin erilaisia. Yksi ksenobioottien yleisimmistä hapetusreaktioista on oksidatiivinen dealkylaatioreaktio, johon liittyy N-, O- tai S-atomeihin kiinnittyneen alkyyliryhmän hapettuminen. Toiseksi yleisyydessä ovat syklisten yhdisteiden hydroksylaatioreaktiot, joihin kuuluvat aromaattisten, tyydyttyneiden ja heterosyklisten hiilivetyjen hydroksylaatio. P450 voi myös katalysoida alifaattisten yhdisteiden hydroksylaatioreaktioita, N-hapetusta, oksidatiivista deaminaatiota ja atso- ja nitroyhdisteiden pelkistysreaktioita. Luonnollisten yhdisteiden hapetusreaktioihin kuuluvat tyydyttyneiden rasvahappojen w-hapetus, steroidihormonien, sappihappojen ja kolesterolin hydroksylaatio, prostaglandiinien biosynteesi, tyydyttymättömien rasvahappojen peroksidaatio.

Toisin kuin muilla hemoproteiineilla, joilla on tavallisesti vain yksi aktiivisuus ja tiukasti määritelty toiminto solussa, P450 voi yhdessä mono-oksygenaasin kanssa osoittaa myös oksidaasiaktiivisuutta, jolloin syntyy reaktiivisia happilajeja superoksidin ja hydroksyyliradikaalien, vetyperoksidin, muodossa. Tässä suhteessa kirjallisuudessa P450:tä kutsutaan joskus sekafunktiooksidaasiksi. A.I. Archakov et ai. havaitsi, että P450 voi toimia myös todellisena neljän elektronin oksidaasina, joka tuottaa vain vettä happimolekyylistä. P450 osoittaa myös peroksidaasiaktiivisuutta käyttämällä orgaanisia peroksideja tai vetyperoksidia kosubstraatteina hapetusreaktiossa NAD(P)H:n sijasta. On näyttöä siitä, että P450 voi katalysoida dioksigenaasireaktioita. Siten P450:lle tyypillinen piirre on sen toimintojen moninaisuus, mutta tärkein niistä on mono-oksigenaasi. Kuvassa Kuva 1.32 esittää yleisen kaavion oksigenaasi- ja oksidaasireaktioista. Oxygenaasisyklin ensimmäisessä vaiheessa (sykli a) substraatit sitoutuvat P450:n hapettuneeseen muotoon muodostaen entsyymi-substraattikomplekseja. Tässä tapauksessa substraateista riippuen voi esiintyä kolmen tyyppisiä spektrimuutoksia: I, II ja modifioitu II, joille on ominaista differentiaalinen absorptiospektri maksimi ja minimi tietyillä aallonpituuksilla. Tyypin I substraatit ovat vuorovaikutuksessa pääasiassa P450:n matalan spin-muodon kanssa, ja rautaatomi siirtyy kuuden koordinoidun matalan spinin tilasta viiden koordinoidun korkean spinin tilaan. Tyypin I kompleksien muodostumisessa johtava rooli on ei-polaaristen substraattien hydrofobisilla vuorovaikutuksilla entsyymin aktiivisen keskuksen kanssa. Tyypin II komplekseja syntyy substraatin aminoryhmän vuorovaikutuksesta hemirautaatomin kanssa, joka on joko korkea- tai matalaspin-tilassa. Tässä tapauksessa raudan korkea-spin-muoto muuttuu matalaspin-muotoiseksi. Tällaisissa komplekseissa oleva hemirauta on kuusikoordinoidussa tilassa, ja substraatin typpi miehittää hapen sitoutumiskohdan. Modifioidut tyypin II spektrimuutokset johtuvat substraatin hydroksyyliryhmän vuorovaikutuksesta raudan korkean spin-muodon kanssa. Tyypin I substraattien vuorovaikutusnopeus P450:n kanssa on pääsääntöisesti suuruusluokkaa suurempi kuin tyypin II. Mono-oksigenaasisyklin 2. vaiheessa P450-substraattikompleksi palautuu. Elektroni sytokromi P450:n pelkistykseen tulee NADPH-spesifisestä flavoproteiinista. Seuraavissa vaiheissa happi aktivoituu. Näille vaiheille on ominaista oksi- ja peroksikompleksien P450 peräkkäinen muodostuminen. P450-oksikompleksi pystyy dissosioitumaan superoksidiradikaalien vapautuessa, joista dismutaatioreaktiossa (sykli b) muodostuu vetyperoksidia. Happikompleksin pelkistäminen toisella elektronilla johtaa kahden elektronin pelkistyneen peroksikompleksin muodostumiseen. Tämän vaiheen uskotaan rajoittavan mono-oksigenaasisykliä. Peroksikompleksin hajoamisen aikana muodostuu vetyperoksidia (sykli c) ja muodostuu reaktiivinen oksenoidihiukkanen (FeO), joka sisältää kuusielektronisen happiatomin ligandoituna ferriraudan kanssa. Tästä partikkelista happiatomi voidaan siirtää substraatin CH-sidokselle ja lisätä siihen. Toinen ehdotettu mekanismi on mahdollisuus asyloida distaalinen happiatomi, joka on ligantunut hemiraudaan. Tämän kompleksin hajoaminen johtaa perhapon muodostumiseen P450:n aktiivisessa kohdassa. Perhapon alhainen reaktiivisuus edellyttää substraattimolekyylin lisäaktivaatiota. Oksenoidin kaksielektroninen pelkistys johtaa veden muodostumiseen happimolekyylistä (sykli d). Todennäköisimmin sytokromi P450:n katalysoimilla reaktioilla ei ole yhtä mekanismia.

Tähän mennessä on tunnistettu yli 160 erilaista P450:tä koodaavaa geeniä. Tiedot primaarisesta rakenteesta, substraattispesifisyydestä, indusoituvuudesta, lokalisaatiosta solussa, geenirakenteesta ja monista muista ominaisuuksista annetaan tietokonetietokannassa "Cytochrome P450, Database" (CPD), joka on luotu Venäjän akatemian biolääketieteellisen kemian instituutissa. Lääketiede.

Molek. erilaisten P450:iden massa vaihtelee välillä 44-60 kDa. Hemoproteiinimonomeerit koostuvat yhdestä polypeptidiketjusta, joka sisältää 45 - 55 % ei-polaarisia aminohappotähteitä. Pesuaineen puuttuessa sytokromi esiintyy molekyyliaggregaattien muodossa. paino 300-700 kDa. Täydellinen aminohapposekvenssi on määritetty yli 150 sytokromille P450. Parhaiten tutkitut ovat CYP2B4 ja CYP1A2, jotka on eristetty kanin maksan mikrosomeista fenobarbitaalin ja vastaavasti 3-metyylikolantreenin induktion jälkeen. CYP2B4-molekyyli koostuu 491 aminohappotähteestä ja CYP1A2 - 516 aminohappotähteestä. D. Ozols ym. vuonna 1981 ja O. Goto ym. vuonna 1983, kun he vertasivat CYP2- ja CYP1-perheiden hemoproteiinien primäärirakennetta, löysivät kaksi konservoitunutta aluetta