Statyny na obniżenie cholesterolu: wybierz i zapoznaj się z nimi. Przeciwwskazania, skutki uboczne statyn Działanie statyn osiąga swoje maksimum po

Wstęp……………………………………………………………………………………3

1. Mechanizm działania statyn…………………………5

2. Ogólne zasady stosowania statyn...........................................................6

3. Działanie farmakologiczne statyn...........................................................6

4. Farmakokinetyka i farmakodynamika statyn………………………………8

5. Polimorfizm genów…………………………………………………………….13

5.1. Polimorfizm genów odpowiedzialnych za farmakokinetykę statyn……..13

5.2. Polimorfizm genów odpowiedzialnych za farmakodynamikę statyn…….18

5.3. Polimorfizm genów biorących udział w patogenezie miażdżycy…………19

6. Miejsce statyn w terapii……………………...20

7. Powołanie i dawkowanie statyn…………………..23

8. Przeciwwskazania………………………………………..23

9. Interakcje lekowe statyn...........................................................24

Podsumowanie……………………………………………………………………………….27

Referencje…………………………………………………………………28

Wstęp

Statyny są inhibitorami reduktazy HMG-CoA, najskuteczniejszej i najlepiej przebadanej grupy leków hipolipemizujących, które odwracalnie hamują aktywność kluczowego enzymu biosyntezy cholesterolu (CS) u ludzi.

Statyny są głównymi lekami w leczeniu hiperlipoproteinemii typu IIa, IIb, III.

Wyniki kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem statyn wskazują, że leki te mają działanie hipolipemizujące, zmniejszają śmiertelność sercowo-naczyniową i ogólną, poprawiają jakość życia i rokowanie pacjentów. choroba niedokrwienna serca (ChNS) i miażdżycy.

Leki z tej grupy radykalnie zmieniły podejście do pierwotnej i wtórnej profilaktyki choroby wieńcowej i innych zmian miażdżycowych naczyń, wypychając na dalszy plan tradycyjne leki hipolipemizujące: kwas nikotynowy, fibraty, żywice anionowymienne.

Jednak nie u wszystkich pacjentów stosowanie tych leków jest skuteczne. Jednocześnie istnieją pacjenci, u których leki te wywołują działania niepożądane (ADR), głównie ze strony wątroby, dlatego ich zastosowanie w tej kategorii pacjentów staje się ograniczone.

We współczesnych warunkach wykazano, że stosowanie statyn może stabilizować i odwracać rozwój blaszek miażdżycowych w tętnicach wieńcowych, zmniejszać ich skłonność do pękania, poprawiać funkcję śródbłonka i hamować komórkowe reakcje zapalne. Statyny pozytywnie wpływają na szereg wskaźników określających skłonność do tworzenia się zakrzepów krwi - lepkość krwi, agregację płytek krwi i erytrocytów, stężenie fibrynogenu.

Wyniki badań klinicznych statyn w ostatnich latach wykazały ich skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i ostrym zespołem wieńcowym.

Mechanizm działania statyn

Statyny są inhibitorami enzymu reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu w syntezie cholesterolu. W wyniku spadku wewnątrzkomórkowej zawartości cholesterolu komórka wątroby zwiększa na swojej powierzchni liczbę receptorów błonowych dla LDL, które wiążą i usuwają LDL z krwioobiegu, zmniejszając tym samym jego stężenie we krwi.

Jedna z części cząsteczki statyny (pierścień laktonowy) ma podobną budowę do części enzymu reduktazy HMG-CoA. Zgodnie z zasadą konkurencyjnego antagonizmu cząsteczka statyny wiąże się z częścią koenzymu (receptorem koenzymu) A, do której ten enzym jest przyłączony.

Kolejna część cząsteczki statyny hamuje konwersję hydrometyloglutaranu do mewalonianu, substancji pośredniej w syntezie cząsteczki cholesterolu.

Hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA prowadzi do szeregu następujących po sobie reakcji, w wyniku których zmniejsza się wewnątrzkomórkowa zawartość cholesterolu i przyspiesza się katabolizm cholesterolu LDL.

Oprócz działania hipolipemizującego statyny wykazują działanie plejotropowe (nielipidowe), tj. poprawiają funkcję śródbłonka, zmniejszają zawartość białka C-reaktywnego, hamują agregację płytek krwi, aktywność proliferacyjną komórek mięśni gładkich oraz wykazują szereg innych właściwości, których mechanizm nie jest dobrze poznany. Nielipidowe działanie statyn omówiono bardziej szczegółowo w rozdziale 3.

Ogólne zasady stosowania statyn

Statyny obniżają cholesterol LDL o 20-60%, trójglicerydy o 10-40% i podwyższają cholesterol HDL o 5-15%.

Długotrwałe stosowanie statyn, co najmniej 5 lat, zmniejsza częstość zgonów z powodu choroby wieńcowej i innych choroba układu krążenia o 25-40%.

Maksymalne działanie hipolipemizujące występuje po 2-3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, jednak wyniki terapii zmniejszającej powikłania sercowo-naczyniowe zaczynają pojawiać się nie wcześniej niż po 6-9 miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Nasilenie efektu zależy od dziennej dawki leków. Uważa się, że każdemu podwojeniu dziennej dawki statyn towarzyszy dodatkowy spadek cholesterolu LDL o 6-7%.

Dawkę zwiększa się co 4 tygodnie, jeśli nie zostanie osiągnięta pożądana zawartość cholesterolu.

Wyznaczenie maksymalnej dawki dobowej statyn stosuje się zazwyczaj w przypadku wysokiego stężenia cholesterolu, głównie u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną, nie zapominając o tym, że przyjmowanie statyn w dużych dawkach jest niebezpieczne ze względu na częstszy rozwój poważnych skutki uboczne(hiperfermentemia, miopatia, rabdomioliza).

Przy spadku cholesterolu LDL poniżej 2,6 mmol / l (100 mg / dl) dawka jest zmniejszana.

Terapię wspomagającą prowadzi się długo, od lat, pod kontrolą gospodarki lipidowej.

Farmakologiczne działanie statyn

Statyny mają działanie zarówno lipidowe, jak i nielipidowe.

Efekt hipolipemizujący związany jest ze spadkiem zawartości cholesterolu całkowitego z powodu cholesterolu LDL. W zależności od dawki statyny zmniejszają zawartość do 65% (rozuwastatyna w dawce 80 mg/dobę). Wpływ statyn na LDL-C jest zależny od dawki, ale zależność ta nie jest liniowa, lecz wykładnicza. Każde podwojenie dawki statyny powoduje dodatkowe 6% obniżenie poziomu cholesterolu LDL („reguła sześciu”).

Skuteczność różnych statyn w zmniejszaniu zawartości cholesterolu LDL jest różna. Przy stosowaniu dużych dawek (do 80 mg/dobę) efekty na obniżenie zawartości cholesterolu LDL w różnych statynach (atorwastatyna i symwastatyna, atorwastatyna i fluwastatyna) stają się podobne.

Wpływ statyn na poziom trójglicerydów i lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zależy od ich wartości początkowych i najwyraźniej nie zależy od dawki.

Stosowanie statyn w umiarkowanej hipertriglicerydemii jest uzasadnione, jeśli zawartość triglicerydów (TG) nie przekracza 4,4 mmol/l. W takim przypadku możliwe jest osiągnięcie obniżenia poziomu TG o około 1/3 wartości początkowych. W przypadku ciężkiej hipertriglicerydemii (zawartość trójglicerydów powyżej 10 mmol / l) leczenie statynami jest uzasadnione tylko w połączeniu z fibratami lub kwasem nikotynowym.

Wpływ statyn na poziom cholesterolu HDL nie jest jeszcze w pełni poznany. Podczas stosowania statyn możliwy jest wzrost zawartości cholesterolu HDL o 6-10%.

Jedna nowa statyna, postać fluwastatyny o przedłużonym uwalnianiu, jest w stanie zwiększyć HDL-C o 20%.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA praktycznie nie wpływają na zawartość fibrynogenu i lipoproteiny a (LP-a), które są uważane za dodatkowe czynniki ryzyka miażdżycy.

Pozalipidowe działanie statyn:

Zmniejszona aktywność mediatorów zapalnych i proaterogennych: inhibitor aktywatora plazminogenu typu 1 (ICAM-1), naczyniowa cząsteczka adhezyjna typu I (VCAM-1), białko chemotaktyczne monocytów (MCP-1), interleukina-8, CD 40L, czynnik tkankowy, zmniejszona migracja i proliferacja komórek mięśni gładkich.

Właściwości antyoksydacyjne (zmniejszenie zdolności utleniania fosfolipidów i LDL).

Poprawa funkcji śródbłonka (zwiększenie zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń i syntezy tlenku azotu).

Właściwości immunomodulujące (wzrost liczby limfocytów T).

Zmniejszona produkcja czynnika martwicy nowotworów.

Zwiększona mineralizacja kości.

Zmniejszenie litogeniczności żółci.

· Obecnie trwają prace nad badaniem wpływu statyn na ciśnienie krwi i działanie przeciwnowotworowe.

Przyjmuje się, że plejotropowe działanie statyn nie jest związane z ich działaniem hipolipemizującym.

Głównymi skutkami ubocznymi statyn są bóle mięśni, zmęczenie, uszkodzenie wątroby, zaburzenia trawienia, wysoki poziom cukru we krwi i ryzyko cukrzycy typu 2. Mniej znanymi, ale powszechnymi problemami u osób przyjmujących statyny są zaburzenia pamięci i myślenia, podobne do demencji. Skutki uboczne tabletek na cholesterol martwią ludzi, którzy je przyjmują. Istnieją podejrzenia, że firmy farmaceutyczne próbują bagatelizować częstotliwość problemów ze swoimi lekami.

Skutki uboczne statyn: szczegółowy artykuł

Zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych statyn występuje u osób, które:

jednoczesne przyjmowanie wielu leków na cholesterol (nie rób tego!);
powyżej 65 lat;
cierpią na chorobę nerek lub wątroby;
pić dużo alkoholu.

Picie dużej ilości alkoholu to więcej niż dwa drinki dziennie dla mężczyzn w wieku poniżej 65 lat. Dla mężczyzn powyżej 65 roku życia, a także dla wszystkich kobiet, dozwolona jest nie więcej niż jedna porcja alkoholu dziennie. Jedna porcja alkoholu to 10-15 gramów czystego alkoholu. Jedna puszka piwa 0,33 l, jeden kieliszek wina lub kieliszek mocnego 40-stopniowego trunku. Jeśli pijesz więcej alkoholu niż wskazano powyżej, nie powinieneś być leczony statynami, aby uniknąć problemów z wątrobą. Porozmawiaj o tym ze swoim lekarzem.

Statyny najnowszej generacji: rozuwastatyna

Jeśli masz wysokie ryzyko zawału serca i udaru mózgu, powinieneś przyjmować statyny, pomimo możliwych skutków ubocznych. Pacjenci wysokiego ryzyka to pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą, chorobą niedokrwienną serca, miażdżycą tętnic kończyn dolnych, a także osoby, które przeszły operację stentowania lub pomostowania tętnic wieńcowych. Powinni odstawić statyny tylko wtedy, gdy skutki uboczne staną się nie do zniesienia. Bo żadne inne leki i suplementy diety nie są w stanie znacząco zmniejszyć ryzyka katastrofy sercowo-naczyniowej i przedłużyć życia.

Ból mięśni i stawów	Najczęstsze działanie niepożądane. Problemy z mięśniami mogą być łagodnym dyskomfortem lub na tyle poważnym, że zakłócają codzienne życie. Na przykład trudno będzie wspiąć się po schodach, a nawet chodzić.
Rabdomioliza	Zniszczenie tkanki mięśniowej, w wyniku czego substancje uszkadzające nerki dostają się do krwioobiegu. Pacjent odczuwa ostry ból i objawy niewydolności nerek. Śmiertelny, ale niezwykle rzadki efekt uboczny.
Uszkodzenie wątroby	Przyjmowanie statyn może powodować gorsze wyniki badań krwi dla ALT, AST i innych enzymów wątrobowych. Ale to nie znaczy, że wątroba jest zepsuta. Zazwyczaj pacjenci nie odczuwają żadnych objawów. Nie ma potrzeby przerywania przyjmowania leków. W 2012 roku Departament Zdrowia Stanów Zjednoczonych (FDA) poinformował, że niebezpieczeństwo statyn dla wątroby jest mniejsze niż wcześniej sądzono.
Zaburzenia trawienia	Przyjmowanie statyn może powodować nudności, wzdęcia, biegunkę lub zaparcia. W rzeczywistości zdarza się to rzadko. Ale statyny mogą zaostrzyć zaburzenia trawienia, które pacjent miał już przed rozpoczęciem leczenia lekami cholesterolowymi. Spróbuj wziąć lek wieczorem z jedzeniem.
Zwiększenie poziomu cukru we krwi	Statyny zwiększają poziom cukru we krwi i zwiększają oporność na insulinę. Osoby predysponowane do cukrzycy typu 2 mają zwiększone ryzyko rozwoju tej choroby. Warto martwić się o pacjentów z zespołem metabolicznym - nadwagą, nadciśnieniem, złymi wynikami badań krwi na cholesterol i trójglicerydy. Możesz jednak podjąć środki zapobiegawcze i nie przerywać przyjmowania statyn.
Zaburzenia myślenia i pamięci	Firmy farmaceutyczne udają, że te skutki uboczne tabletek z cholesterolem nie istnieją. W rzeczywistości są one bardzo powszechne i stwarzają wiele problemów pacjentom i ich bliskim. Na przykład pacjent może zapomnieć, dokąd szedł i kim w ogóle jest. Mogą wystąpić luki w pamięci dotyczące ostatnich wydarzeń.

Wybierając i dostosowując dawkę statyn, musisz mniej skupiać się na „złym” i „dobrym” cholesterolu, a więcej na. Głównym celem przyjmowania leków nie jest obniżenie „złego” cholesterolu, ale wygaszenie przewlekłego, powolnego stanu zapalnego. Obejrzyj wideo, aby dowiedzieć się, czy musisz brać te leki, czy nie.

Przeczytaj szczegółowo o zapalnym charakterze chorób sercowo-naczyniowych w artykule „”. Zobacz, jak zmieniają się wyniki badań krwi na obecność białka C-reaktywnego pod wpływem statyn. Może się okazać, że przyjmowanie minimalnej dawki tych leków jest dla Ciebie wystarczające. Im niższa dawka, tym mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Szczegółowe informacje o lekach:

Jak przeciwdziałać skutkom ubocznym statyn

Jeśli obawiasz się osłabienia mięśni, możesz dodać kolejne 1-2 gramy do koenzymu Q10. Dzienną dawkę tego środka można podzielić na 2 dawki, zawsze na pusty żołądek.

Bólu mięśni spowodowanego statynami nie można opanować za pomocą niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Staraj się nie przyjmować ponownie ibuprofenu, acetaminofenu (paracetamolu) i innych NLPZ. Ze skutków ubocznych statyn nie pomogą i spowodują dodatkowe obciążenie wątroby.

Skuteczne suplementy Koenzymu Q10 z USA w optymalnej cenie:

- z ekstraktem z głogu
Japoński koenzym Q10 w opakowaniach Doctors' Best — najlepszy stosunek jakości do ceny
- Produkt japoński, najwyższa jakość

Jak zamówić Q10 i inne suplementy z USA na iHerb - lub . Instrukcja w języku rosyjskim.

Określenie, jakie nieprzyjemne objawy występują, może być trudne. Czy to skutki uboczne statyn czy naturalne zaburzenia starzenia? Aby to rozgryźć, będziesz musiał, w porozumieniu z lekarzem, zrobić sobie przerwę na 10-14 dni w przyjmowaniu leku. Oceń, jak bardzo różnisz się od siebie, kiedy przyjmujesz statyny, a kiedy nie. Tak naprawdę problemy z mięśniami i stawami w większości przypadków spowodowane są siedzącym trybem życia, a leki nie mają z tym nic wspólnego. Niestety, zamiast się ruszać, chorzy wolą narzekać na skutki uboczne tabletek, które przepisał im nikczemny lekarz.

Spróbuj zamienić jedną statynę na inną, wyłącznie za radą lekarza. Jest możliwe, że atorwastatyna i rozuwastatyna rzadziej powodują działania niepożądane niż symwastatyna. Leki te rzadko mają negatywne interakcje z innymi lekami. Nie zmieniaj samodzielnie przyjmowanego leku! Sprawdź u swojego lekarza. Stan niektórych pacjentów, którzy zmienili leczenie na atorwastatynę lub rozuwastatynę, nie poprawia się, ale pogarsza się w porównaniu z przyjmowaniem symwastatyny.

Preparaty atorwastatyny: instrukcje użytkowania

Uważnie przeczytaj informacje dotyczące interakcji przepisanej ci statyny z innymi lekami. Mogą wystąpić problemy z tabletkami na ciśnienie krwi, zaburzeniami rytmu serca, antybiotykami, lekami przeciwgrzybiczymi, antydepresantami, lekami immunosupresyjnymi i wieloma innymi lekami. Przed przepisaniem statyny należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach, suplementach i ziołach. Rozuwastatyna może powodować problemy z interakcjami z innymi lekami w mniejszym stopniu niż statyny poprzedniej generacji. Porozmawiaj z lekarzem.

Oprócz statyn istnieją inne tabletki obniżające poziom cholesterolu we krwi. Są to sekwestranty kwasów żółciowych, fibraty, inhibitory wchłaniania cholesterolu w jelicie (ezetymib). Nie zmniejszają ryzyka zawału serca, udaru mózgu i śmierci ze wszystkich przyczyn, więc nie należy ich przyjmować, nawet jeśli zaleci to lekarz. Jeśli masz podwyższone trójglicerydy we krwi, nie bierz fibratów, ale zamiast tego przełącz się na. Trójglicerydy wrócą do normy w ciągu kilku dni. Nie należy przyjmować żadnych innych leków na cholesterol w połączeniu ze statynami.

Obejrzyj także film „Statyny na cholesterol: informacje dla pacjentów”.

Jak znormalizować cholesterol bez statyn

Statyny są często przepisywane osobom, które mają wysoki poziom cholesterolu, ale nie mają innych czynników ryzyka chorób serca. W przypadku tych pacjentów skutki uboczne statyn przeważą nad możliwymi korzyściami. Aby znormalizować poziom cholesterolu bez szkodliwych leków, przejdź na dietę niskowęglowodanową i wykonaj inne kroki wskazane w artykule „”.

Uważaj na siebie bardziej niż na cholesterol. Ponieważ białko C-reaktywne i inne markery stanu zapalnego są silnymi predyktorami zawału serca i ryzyka udaru mózgu, a cholesterol często kłamie. Połowa wypadków sercowo-naczyniowych zdarza się osobom z prawidłowym poziomem cholesterolu we krwi. Statyny nie tylko normalizują poziom cholesterolu, ale także zmniejszają przewlekłe powolne stany zapalne. Wielu ekspertów uważa, że jest to ich główny efekt terapeutyczny.

Powyższe wyjaśnia, dlaczego pacjenci z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego powinni przyjmować statyny. Zawiera szczegółowe informacje, jak określić, czy ryzyko jest wysokie, czy niskie. Statyny nie są uważane za główny lek, a jedynie uzupełnienie zdrowej diety i aktywności fizycznej. Nawet jeśli zacząłeś brać te tabletki, nikt nie przekreśla potrzeby prowadzenia zdrowego trybu życia.

Często zadawane pytania i odpowiedzi

Czy statyny mogą powodować niepokój, depresję, mętne myślenie?

Tak, wszystkie wymienione przez Ciebie objawy mogą być skutkami ubocznymi leków normalizujących poziom cholesterolu we krwi. Powyższy artykuł mówi, jak dowiedzieć się, co się z tobą stało - zaburzenia związane z wiekiem lub skutki uboczne leków.

Biorę tabletki na cholesterol od 7 lat po zawale serca. Ostatnio martwię się pogorszeniem pamięci o ostatnich wydarzeniach. Co robić?

Przestudiuj sekcję tego artykułu „Jak znormalizować poziom cholesterolu bez statyn” i zrób to, co jest w niej napisane. Przynajmniej możesz zmniejszyć dawkę leków, a nawet całkowicie z nich zrezygnować. Jeśli miałeś zawał serca, istnieje wysokie ryzyko wystąpienia kolejnego zawału serca. Oznacza to, że odstawienie statyn powinno być stosowane tylko w ostateczności.

Martwi mnie, że mam ciężkość w nogach, obrzęki, duszności, trudno mi wejść po schodach. Czy to skutki uboczne statyn?

Tak, wszystkie wymienione objawy mogą być skutkami ubocznymi statyn. Pytanie sprawia, że podejrzewasz, że rozwija się niewydolność serca. Statyny mogą pogorszyć sytuację, ponieważ wyczerpują koenzym Q10, substancję zaangażowaną w produkcję energii w sercu. Ucz się i rób to, co mówi. Anuluj statyny tylko w porozumieniu z lekarzem, który oceni dla Ciebie bilans korzyści i szkód wynikających ze stosowania tych tabletek.

Czy statyny mogą powodować skurcze nóg?

W zasadzie mogą. Ale raczej powodem jest brak magnezu w organizmie. Na wszelki wypadek wykonaj badania krwi i moczu, które sprawdzą, czy nerki działają dobrze. Jeśli wszystko jest w porządku z nerkami, przyjmuj duże dawki na skurcze nóg. Potrzebujesz tych tabletek w dawkach podanych na stronie, a nie w niskich dawkach, które zwykle przepisują lekarze.

Czy statyny mogą powodować niski poziom testosteronu u mężczyzn?

Mogą, ponieważ testosteron jest wytwarzany z cholesterolu. A tego nie wiedziałeś? No trzeba...

Przestudiuj sekcję „Jak znormalizować cholesterol bez statyn” i zrób to, co jest napisane. Spróbuj zmniejszyć dawkę statyn. Znajdź mądrego urologa i przedyskutuj z nim, jak podnieść poziom testosteronu. To może okazać się skutecznym środkiem, ale tylko zgodnie z zaleceniami lekarza, bez fanatyzmu, bez samoleczenia. Spróbuj podnieść poziom testosteronu we krwi do środka normy. Może to poprawić nie tylko twoje życie osobiste, ale także poziom cholesterolu i zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe. W żadnym wypadku nie używaj produktów „podziemnych”, które są sprzedawane w sklepach erotycznych.

Statyny, specjalnie zaprojektowane do leczenia hipolipemizującego, wyszły daleko poza ich pierwotne zastosowanie ze względu na dużą liczbę efektów plejotropowych. Pojęcie „plejotropii” implikuje: wpływ leku na kilka celów, wyzwalając różne procesy biochemiczne w organizmie. Oprócz działania hipolipemizującego statyny mają szereg działań plejotropowych, takich jak wpływ na czynność śródbłonka poprzez zwiększenie produkcji tlenku azotu (NO), działanie przeciwzapalne, w którym pośredniczy zmniejszenie produkcji cytokiny prozapalne i białko C-reaktywne przez statyny, działanie przeciwniedokrwienne i przeciwutleniające. Statyny stabilizują blaszkę miażdżycową, zwiększając w niej zawartość kolagenu i hamując metaloproteinazy. Ponadto terapia statynami wpływa na przerost mięśnia sercowego, zwłóknienie i układ hemostazy. Plejotropowe działanie terapii statynami obejmuje działanie immunosupresyjne, zapobiegające rozwojowi osteoporozy poprzez zwiększenie produkcji czynnika wzrostu kościotwórczego białka 2 i dojrzewania osteoblastów. Plejotropowe efekty terapii statynami mają zatem przewagę nad innymi lekami hipolipemizującymi, ponieważ są dostępne i mogą być stosowane nie tylko w leczeniu patologii układu sercowo-naczyniowego, ale także w innych chorobach.

polichorobowość

efekt plejotropowy

1. Atroshchenko E.S. Plejotropowe działanie statyn: nowy aspekt działania inhibitorów reduktazy HMG-CoA // Wiadomości medyczne. - 2004. - Nr 3.- S. 59-66.

2. Buldakova N.G. Rola statyn w leczeniu i zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym // Russian Medical Journal. Kardiologia. - 2008. - Nr 21. - S.1449-1452.

3. Zadionchenko V.S., Shekhyan G.G., Alymov A.A. Miejsce statyn w leczeniu pacjentów z chorobą niedokrwienną serca // Russian Medical Journal. Kardiologia. Endokrynologia. - 2004. - Nr 9. .- S. 36-42.

4. Nikitina N.M., Rebrov AP. Miejsce statyn w kompleksowej terapii pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów // Consilium Medicum. - 2009. - Nr 4. .- S. 76-86.

5. Kausik K. Ray, Christopher P. Cannon. Potencjalne znaczenie wielu niezależnych od lipidów (plejotropowych) efektów statyn w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. // Journal of American College of Cardiology. - 2005. - Cz. 46.- str. 1425-1433

6. Ridker PM, Rifai N., Stampfer MJ, Hennekens C.H. Stężenie interleukiny-6 w osoczu i ryzyko przyszłego zawału mięśnia sercowego wśród pozornie zdrowych mężczyzn. // Cyrkulacja. - 2000. - Cz. 101. - nr 15. - 1767-1772.

7. Sager P.T., Melani L., Lipka L. Wpływ jednoczesnego podawania ezetymibu i symwastatyny na białko C-reaktywne o wysokiej czułości // Am J. Cardiol. - 2003. - Cz. 92. - nr 12. - 1414-1418.

8. Schonebeck U., eVaro N., Libby P. Rozpuszczalny CD40L i ryzyko sercowo-naczyniowe u kobiet. // Cyrkulacja. - 2001.-V. 104.-2266-2268.

9. Vishal Tandon, G Bano, V Khajuria, A Parihar, S Gupta. Plejotropowe działanie statyn// Indian Journal of Pharmacology.- 2005. - Cz. 37. - nr 2. - s.77-85.

10. Wahre T., Yundestat A., Smith C. i in. Zwiększona ekspresja interleukiny-1 w chorobie wieńcowej z obniżającymi efektami działania inhibitorów reduktazy HMG-CoA. // Cyrkulacja. - 2004. - Tom 109. - Nr 16. - 1966-1972.

Wstęp. Pojęcie „plejotropii” oznacza wpływ leku na kilka celów, wyzwalając różne procesy biochemiczne w organizmie; rozbieżność procesów biochemicznych i patofizjologicznych pochodzących z głównego (pojedynczego) celu.

Cel naszego badania było badanie plejotropowych efektów terapii statynami i ich roli w przezwyciężaniu problemu wielochorobowości, a także opracowanie klasyfikacji plejotropowych efektów statyn.

Materiał i metody: analiza literatury periodycznej z ostatnich 5 lat, zasoby Internetu.

Wyniki i dyskusja

Wpływ statyn na stan czynnościowy śródbłonka

W ostatnich latach wykazano pozytywny wpływ statyn na czynność śródbłonka i sztywność tętnic. Statyny przywracają zdolność śródbłonka do rozszerzania naczyń poprzez zwiększenie produkcji NO (tlenku azotu) przez śródbłonek poprzez mechanizm nasilenia ekspresji syntetazy NO. Efekt ten rozwija się zarówno w wyniku normalizującego lipidy działania statyn, jak i niezależnie od niego. Tak więc, poprzez aktywację kinazy białkowej B (działanie kinazy serynowo/treoninowej) bezpośrednio w komórkach śródbłonka, fosforylacja eNOS (śródbłonkowa syntaza NO) powoduje wzrost produkcji NO po podaniu symwastatyny. Wynikiem hamowania nadmiaru jednego z głównych blokerów aktywacji eNOS przez tworzenie heterokompleksu z tym enzymem, kaweoliną-1, jest stymulacja produkcji NO, co uzyskuje się przy stosowaniu statyn w bardzo niskich stężeniach (0,01 nmol), tj. znacznie mniejszy niż potrzebny do produkcji NO (10 nmol). Tak więc to działanie atorwastatyny można uznać za niezależne od lipidów, czyli za przejaw efektu plejotropowego.

Jednym z głównych wazokonstryktorów syntetyzowanych bezpośrednio w śródbłonku jest peptyd endotelina-1 (ET-1), którego zawartość wzrasta nie tylko w ciężkiej miażdżycy, ale także we wczesnych jej stadiach, a także w obecności dysfunkcji tętnice wieńcowe.

Wpływ statyn na czynniki zapalne

U pacjentów z miażdżycą dochodzi do pewnych zmian komórkowych i humoralnych. Zwiększa się aktywność cytokin, białek ostrej fazy, czynników wzrostu i cząsteczek adhezyjnych. Ustalono, że głównym czynnikiem inicjującym syntezę białka C-reaktywnego (CRP) przez hepatocyty są cytokiny, przede wszystkim interleukina-6 (IL-6). Ponieważ CRP, interleukiny i cząsteczki adhezyjne są markerami stanu zapalnego, obniżenie ich poziomu można uznać za efekt pozytywny. Mechanizm redukcji CRP pod wpływem statyn jest obecnie aktywnie badany. Statyny zmniejszają ekspresję interleukin z rodziny IL-1, które mają działanie prozapalne, obniżają poziom rozpuszczalnego białka (sCD40L) związanego z czynnikiem martwicy nowotworów TNF-L. Wysoki poziom sCD40L wiąże się ze zwiększoną częstością nawrotów incydentów sercowo-naczyniowych. Znane jest również działanie przeciwzapalne statyn, takie jak ich wpływ na aktywację leukocytów i obniżenie poziomu CRP. Wykazano, że prozapalna cytokinowa czynnik martwicy nowotworu, upośledzająca funkcję śródbłonka, może być hamowana w makrofagach podczas leczenia statynami.

Przeciwniedokrwienne działanie statyn

Istnieją dowody przemawiające za przeciwniedokrwiennym działaniem statyn. Przykładem ochronnego, przeciwniedokrwiennego działania statyn jest fakt, że podanie dużych dawek atorwastatyny (80 mg/dobę) w odstępie czasowym 24-96 godzin po epizodzie OZW zmniejszało ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych („ punktów końcowych”), takich jak zgon, niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego (AMI), nagły zgon, liczba nawracających epizodów ostrego zespołu wieńcowego (OZW) o 16%, co stanowiło podstawę dla dużych projektów kooperacyjnych AZ ( Aggrastat-to-zocor), PAEIT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) i PACST (Pravastatin in Acute Coronary Syndromes Trial).

Ponadto w modelach zwierzęcych ( na żywo) w zdecydowanej większości obserwacji wymienione powyżej efekty uzyskano stosując tak niskie dawki statyn, że nie mogą one wpływać na poziom lipidów lub nie są w stanie wywołać istotnego hamowania reduktazy HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA) . Oceniając ten „rozczarowujący” fakt z pozycji praktykującego kardiologa, można zauważyć, że to właśnie ten fakt wskazuje na potencjalną zdolność statyn do wywoływania rozmaitych efektów plejotropowych, których perspektywa zastosowania może być niezwykle istotna.

Działanie przeciwutleniające statyn

Działanie przeciwutleniające statyn wiąże się z redukcją syntezy wolnych rodników tlenowych. Prowadzi to do zmniejszenia powstawania utlenionych LDL (lipoprotein o niskiej gęstości), a co za tym idzie spowalnia gromadzenie się cholesterolu w makrofagach, hamuje powstawanie komórek piankowatych, zmniejsza ich cytotoksyczność, zmniejsza poziom aktywności procesów zapalnych, co również hamuje aterogenezę.

Wpływ terapia statynamina składniki komórkowe blaszki miażdżycowej,aktywacja makrofagów, proliferacja komórek i apoptoza

Niestabilna blaszka, gotowa do pęknięcia i pęknięcia, charakteryzuje się tym, że w jej rozrzedzonej, zmienionej włóknisto otoczce („czapce”) znajduje się wiele lipoprotein, pojedyncze SMC (komórki mięśni gładkich) oraz nadmierna liczba makrofagów. Te ostatnie odgrywają kluczową rolę w niszczeniu macierzy zewnątrzkomórkowej blaszki miażdżycowej poprzez fagocytozę lub wydzielanie enzymów proteolitycznych, takich jak metaloproteinazy macierzy (MMP). Statyny stabilizują blaszkę miażdżycową, zwiększając w niej zawartość kolagenu i hamując metaloproteinazy. Statyny mogą wpływać na skład blaszki miażdżycowej poprzez blokowanie gromadzenia się makrofagów w monocytach lub zmniejszanie zawartości wolnego cholesterolu (CS), a także zmniejszanie syntezy mewalonianu i jego pochodnych odpowiedzialnych za estryfikację cholesterolu.

Początkowe objawy miażdżycy charakteryzują się proliferacją i migracją SMC. Proces ten ma charakter patogenetyczny, warunkujący progresję uszkodzenia naczyń u pacjentów z pooperacyjną restenozą i niedrożnością przeszczepów żylnych.

Ustalono, że maksymalny spadek syntezy cholesterolu w hodowli komórkowej pacjentów leczonych fluwastatyną obserwuje się po 1 godzinie od przyjęcia leku, natomiast maksymalny efekt hamowania proliferacji SMC obserwuje się po 6 godzinach, tj. z niskim (nie szczytowym) stężeniem statyny we krwi. Eksperyment wykazał, że statyny lipofilowe (atorwastatyna, simwastatyna i lowastatyna) i hydrofilowe (prawastatyna) mają różny wpływ na proliferację SMC naczyń i apoptozę komórek, co może wynikać z ich różnej zdolności do penetracji do wnętrza komórki. Dane te są zgodne z wynikami dotyczącymi końcowego wpływu różnych statyn na pogrubienie nowej błony wewnętrznej tętnicy szyjnej w wyniku proliferacji SMC u królików. W szczególności wykazano, że lowastatyna, symwastatyna i fluwastatyna, w przeciwieństwie do prawastatyny, mają działanie antyproliferacyjne, a ceriwastatyna ma największy wpływ na proces proliferacji SMC, podczas gdy simwastatyna, fluwastatyna i atorwastatyna mają mniej wyraźny wpływ; prawastatyna ma najmniejszy wpływ. Opisane działanie plejotropowe statyn w odniesieniu do procesów apoptozy i proliferacji komórek można uznać jedynie za potencjalnie przydatne dla praktykujących kardiologów, ponieważ dotychczas nie ma klinicznego potwierdzenia tego działania.

Wpływ statyn na przerost mięśnia sercowego

Wiele badań eksperymentalnych wykazało, że statyny mogą przyczyniać się do regresji przerostu i zwłóknienia mięśnia sercowego poprzez wpływ na mechanizmy związane z początkiem i postępem przebudowy mięśnia sercowego, np. proces przebudowy mięśnia sercowego poprzez wpływ na enzymy kolagenu I i łańcuchów ciężkich śmiercionośnej miozyny, czy poprzez zmniejszenie efektu wewnątrzkomórkowej akumulacji Ca2+ związanej z anoksją. Możliwe, że oprócz szybkiego, korzystnego wpływu statyn na dysfunkcję śródbłonka naczyń wieńcowych, co jest ściśle związane z rokowaniem przebiegu, w ostrym zespole wieńcowym, istotną rolę w pozytywnym efekcie dużych dawki atorwastatyny (MIRACL, 2001).

Statyny i hemostaza

We wczesnych stadiach leczenia statynami objawia się ich działanie przeciwzakrzepowe: aktywacja fibrynolizy, hamowanie aktywności prokoagulacyjnej krwi. Wykazano pozytywny wpływ statyn na hemostazę i zdolność wazoregulacyjną ściany naczynia u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną. Podczas terapii atorwastatyną po 2 tygodniach jej stosowania obserwowano istotne zmniejszenie agregacji płytek krwi. Podczas terapii atorwastatyną obserwowano spadek poziomu fibrynogenu o 2-10% lub brak zmian jego poziomu.

W wielu badaniach wykazano korzystny wpływ inhibitorów reduktazy HMG-CoA na parametry fibrynolizy. Podczas terapii prawastatyną odnotowano spadek poziomu antygenu PAI-1 o 26-56%. Podobne działanie opisano dla lowastatyny, atorwastatyny, symwastatyny i fluwastatyny.

Statyny i unaczynienie blaszki miażdżycowej

Angiogeneza nasila się w warunkach miejscowego niedotlenienia tkanek, a proces ten ma prawdopodobnie na celu przywrócenie przepływu krwi w warunkach niedokrwienia. Tak więc u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (choroba niedokrwienna serca) ataki dusznicy bolesnej stymulują rozwój ukrwienia obocznego. Z drugiej strony angiogenezę obserwuje się również w blaszkach miażdżycowych, co ma negatywny wpływ na przebieg choroby. U pacjentów z podwyższonym stężeniem cholesterolu we krwi obserwuje się wzrost zawartości czynnika wzrostu śródbłonka naczyń w surowicy krwi, niezależnie od obecności miażdżycy. Fluwastatyna prowadzi zarówno do obniżenia poziomu lipidów, jak i do zmniejszenia zawartości czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego. Faktem jest, że podawanie zwierzętom czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego prowadzi do przyspieszonego wzrostu wielkości blaszek miażdżycowych oraz wzrostu w nich zawartości makrofagów i komórek śródbłonka (Celletti F.L., Waugh J.M., 2001). W tym kontekście ogromne znaczenie ma doniesienie, że symwastatyna hamuje ekspresję tego czynnika w tętnicach wieńcowych i że działanie to jest niezależne od jej działania hipolipemizującego. Kolejnym czynnikiem aterogenezy są metaloproteinazy macierzy odpowiedzialne za zewnątrzkomórkową proteolizę. Fluwastatyna, symwastatyna i ceriwastatyna hamują wydzielanie metaloproteinaz macierzy makrofagów. Dane te wskazują, że hamujący wpływ statyn na poszczególne składowe procesu angiogenezy może przejawiać się w działaniu antyangiogennym.

Immunosupresyjne działanie statyn

W związku z szybko rosnącą liczbą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca poddawanych operacjom na naczyniach serca, właściwości statyn w zapobieganiu rozwojowi miażdżycy w naczyniach omijanych, jak również w tętnicach przeszczepionego serca, stają się coraz bardziej coraz większe znaczenie. Stwierdzono niezwykle szybki postęp miażdżycy tętnic wieńcowych po przeszczepieniu serca biorcom.

W odniesieniu do profilaktyki złamań kości kończyn dolnych i miednicy u osób starszych stwierdzono, że przyjmowanie symwastatyny i lowastatyny zmniejsza ryzyko złamań o 45-71%, w tym u kobiet po menopauzie o 51%. Wynika to ze zdolności statyn do stymulacji produkcji czynnika kościotwórczego białka 2 dla wzrostu proliferacji i dojrzewania osteoblastów, co nie tylko zapobiega rozwojowi osteoporozy, ale także sprzyja tworzeniu się tkanki kostnej.

Wniosek

Najbardziej obiecujące jest zatem dalsze, bardziej pogłębione badanie plejotropowego działania statyn i ich zastosowanie w praktyce klinicznej, co może prowadzić do zmniejszenia polichorobowości.

Plejotropowe działanie statyn

Wpływ na stan czynnościowy śródbłonka.
Wpływ statyn na czynniki zapalne.
Przeciwniedokrwienne działanie statyn.
Działanie przeciwutleniające statyn.
Wpływ na składniki komórkowe blaszki miażdżycowej, aktywację makrofagów, proliferację i apoptozę komórek.
Wpływ statyn na hemostazę.
Wpływ statyn na angiogenezę.
Wpływ statyn na przerost mięśnia sercowego.
Efekty niepotwierdzone w dużych badaniach:

działanie antyarytmiczne;
spowolnienie postępu choroby Alzheimera i demencji;
działanie immunosupresyjne;
zapobieganie urazom.

Zastosowanie tej klasyfikacji pozwoli w przyszłości na bardziej ukierunkowane i ukierunkowane badanie plejotropowego działania statyn, aw przyszłości zastosowanie ich w praktyce.

Recenzenci:

Ilnitsky A.N., doktor nauk medycznych, profesor Katedry Rehabilitacji Medycznej Połockiego Uniwersytetu Państwowego w Nowopołocku.
Pavlova T.V., doktor nauk medycznych, profesor, kierownik. Zakład Patologii, Biełgorod.

Link bibliograficzny

Fesenko E.V., Proschaev KI, Polyakov V.I. PLEIOTROPOWE EFEKTY TERAPII STATYNAMI I ICH ROLA W POKONANIU PROBLEMU POLIMORBIDNOŚCI. // Współczesne problemy nauki i edukacji. - 2012 r. - nr 2.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=5773 (data dostępu: 30.01.2020). Zwracamy uwagę na czasopisma wydawane przez wydawnictwo „Akademia Historii Naturalnej”