Statini za snižavanje holesterola: izaberite i upoznajte se s njima. Kontraindikacije, nuspojave statina Efekat statina dostiže svoj maksimum nakon

Uvod………………………………………………………………………………………………3

1. Mehanizam djelovanja statina………………………………………………………5

2. Opći principi za upotrebu statina………………………………………………..6

3. Farmakološki efekti statina…………………………………...6

4. Farmakokinetika i farmakodinamika statina………………………………8

5. Polimorfizam gena………………………………………………………………………….13

5.1. Polimorfizam gena odgovornih za farmakokinetiku statina……..13

5.2. Polimorfizam gena odgovornih za farmakodinamiku statina…….18

5.3. Polimorfizam gena uključenih u patogenezu ateroskleroze…………19

6. Mjesto statina u terapiji……………………………………………………………….20

7. Imenovanje i doziranje statina…………………………………………………………..23

8. Kontraindikacije…………………………………………..23

9. Interakcije statina sa lijekovima…………………………………..24

Zaključak…………………………………………………………………………………………………….27

Reference………………………………………………………………………………28

Uvod

Statini su inhibitori HMG-CoA reduktaze, najefikasnije i dobro proučene grupe lijekova za snižavanje lipida, koji reverzibilno inhibiraju aktivnost ključnog enzima biosinteze kolesterola (CS) kod ljudi.

Statini su glavni lijekovi u liječenju hiperlipoproteinemija IIa, IIb, III tipa.

Rezultati kontroliranih kliničkih ispitivanja primjenom statina ukazuju da ovi lijekovi imaju učinak na snižavanje lipida, smanjuju kardiovaskularni i ukupni mortalitet, poboljšavaju kvalitetu života i prognozu pacijenata. ishemijska bolest srca (IHD) i ateroskleroze.

Lijekovi ove grupe radikalno su promijenili pristup primarnoj i sekundarnoj prevenciji bolesti koronarnih arterija i drugih aterosklerotskih vaskularnih lezija, potiskujući u drugi plan tradicionalne lijekove za snižavanje lipida: nikotinsku kiselinu, fibrate, anionske izmjenjivače.

Međutim, nisu svi pacijenti koji koriste ove lijekove djelotvorni. Istovremeno, postoje pacijenti kod kojih ovi lijekovi izazivaju nuspojave lijeka (ADR), prvenstveno iz jetre, pa je njihova primjena kod ove kategorije pacijenata ograničena.

U savremenim uslovima, primenom statina, dokazana je mogućnost stabilizacije i poništavanja razvoja aterosklerotskih plakova u koronarnim arterijama, smanjenja njihove sklonosti ka rupturi, poboljšanja funkcije endotela i supresije ćelijskih inflamatornih reakcija. Statini imaju pozitivan učinak na niz pokazatelja koji određuju sklonost stvaranju krvnih ugrušaka - viskoznost krvi, agregaciju trombocita i eritrocita, koncentraciju fibrinogena.

Rezultati kliničkih ispitivanja statina posljednjih godina pokazali su njihovu djelotvornost i sigurnost kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom, dijabetesom melitusom tipa 2 i akutnim koronarnim sindromom.

Mehanizam djelovanja statina

Statini su inhibitori enzima HMG-CoA reduktaze, ključnog enzima u sintezi holesterola. Kao rezultat smanjenja intracelularnog sadržaja holesterola, ćelija jetre povećava broj membranskih receptora za LDL na svojoj površini, koji vezuju i uklanjaju LDL iz krvotoka, smanjujući tako njegovu koncentraciju u krvi.

Jedan od dijelova molekule statina (laktonski prsten) po strukturi je sličan dijelu enzima HMG-CoA reduktaze. Prema principu kompetitivnog antagonizma, molekul statina se vezuje za deo receptora koenzima (koenzima) A za koji je vezan ovaj enzim.

Drugi dio molekule statina inhibira konverziju hidrometilglutarata u mevalonat, međusupstancu u sintezi molekula kolesterola.

Inhibicija aktivnosti HMG-CoA reduktaze dovodi do niza uzastopnih reakcija, zbog čega se smanjuje intracelularni sadržaj holesterola i ubrzava katabolizam LDL holesterola.

Uz efekat snižavanja lipida, statini imaju i pleiotropno (nelipidno) djelovanje, tj. poboljšavaju funkciju endotela, smanjuju sadržaj C-reaktivnog proteina, inhibiraju agregaciju trombocita, proliferativnu aktivnost glatkih mišićnih ćelija i imaju niz drugih svojstava čiji mehanizam nije dobro shvaćen. Nelipidni efekti statina detaljnije su razmotreni u Poglavlju 3.

Opći principi za upotrebu statina

Statini smanjuju LDL holesterol za 20-60%, trigliceride za 10-40% i povećavaju HDL holesterol za 5-15%.

Dugotrajna upotreba statina, najmanje 5 godina, smanjuje učestalost smrti od koronarnih arterijskih bolesti i drugih kardiovaskularne bolesti za 25-40%.

Maksimalni učinak snižavanja lipida javlja se nakon 2-3 tjedna od početka liječenja, međutim, rezultati terapije za smanjenje kardiovaskularnih komplikacija počinju se pojavljivati ne ranije od 6-9 mjeseci od početka liječenja.

Ozbiljnost efekta ovisi o dnevnoj dozi lijeka. Smatra se da je svako udvostručenje dnevne doze statina praćeno dodatnim smanjenjem LDL kolesterola za 6-7%.

Doza se povećava svake 4 nedelje ako se ne postigne željeni sadržaj holesterola.

Imenovanju maksimalne dnevne doze statina obično se pribjegava u slučajevima povišenog kolesterola, uglavnom kod pacijenata s porodičnom hiperholesterolemijom, ne zaboravljajući da je uzimanje visoke doze statina opasno zbog češćeg razvoja ozbiljnih bolesti. nuspojave(hiperfermentemija, miopatija, rabdomioliza).

Sa smanjenjem LDL kolesterola za manje od 2,6 mmol/l (100 mg/dl), doza se smanjuje.

Suportivna terapija se provodi dugo, godinama, pod kontrolom metabolizma lipida.

Farmakološki efekti statina

Statini imaju i lipidne i nelipidne efekte.

Efekat snižavanja lipida povezan je sa smanjenjem sadržaja ukupnog holesterola zbog LDL holesterola. Ovisno o dozi, statini smanjuju sadržaj na 65% (rosuvastatin u dozi od 80 mg/dan). Učinak statina na LDL-C ovisi o dozi, ali ovaj odnos nije linearan, već eksponencijalan. Svako udvostručenje doze statina dovodi do dodatnih 6% smanjenja LDL holesterola („pravilo šest”).

Efikasnost različitih statina u smanjenju sadržaja LDL holesterola je različita. Kada se koriste visoke doze (do 80 mg/dan), učinci na snižavanje sadržaja LDL kolesterola u različitim statinima (atorvastatin i simvastatin, atorvastatin i fluvastatin) postaju slični.

Učinak statina na nivoe triglicerida i lipoproteina visoke gustine (HDL) ovisi o njihovim početnim vrijednostima i, po svemu sudeći, ne ovisi o dozi.

Primjena statina kod umjerene hipertrigliceridemije opravdana je ako sadržaj triglicerida (TG) ne prelazi 4,4 mmol/l. U ovom slučaju moguće je postići smanjenje nivoa TG za oko 1/3 početnih vrijednosti. Kod teške hipertrigliceridemije (sadržaj triglicerida veći od 10 mmol/l), liječenje statinima je opravdano samo u kombinaciji s fibratima ili nikotinskom kiselinom.

Efekat statina na nivo HDL holesterola još nije u potpunosti shvaćen. Kod upotrebe statina moguće je povećanje sadržaja HDL kolesterola za 6-10%.

Jedan novi statin, oblik fluvastatina sa produženim oslobađanjem, može povećati HDL-C za 20%.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze praktično nemaju uticaja na sadržaj fibrinogena i lipoproteina a (LP-a), koji se smatraju dodatnim faktorima rizika za aterosklerozu.

Ne-lipidni efekti statina:

Smanjena aktivnost inflamatornih medijatora i proaterogenih medijatora: inhibitor aktivatora plazminogena tip 1 (ICAM-1), molekul vaskularne adhezije tip I (VCAM-1), protein hemoatraktant monocita (MCP-1), interleukin-8, CD 40L, tkivni faktor, smanjena migracija i proliferacija glatkih mišićnih ćelija.

Antioksidativna svojstva (smanjenje sposobnosti oksidacije fosfolipida i LDL-a).

Poboljšanje funkcije endotela (povećanje vazodilatacije ovisne o endotelu i sinteze dušikovog oksida).

Imunomodulatorna svojstva (povećanje broja T-limfocita).

Smanjena proizvodnja faktora tumorske nekroze.

Povećana mineralizacija kostiju.

Smanjenje litogenosti žuči.

· Trenutno je u toku rad na proučavanju uticaja statina na krvni pritisak i antikancerogenu aktivnost.

Pretpostavlja se da pleiotropni efekti statina nisu povezani sa njihovim učinkom na snižavanje lipida.

Glavne nuspojave statina su bol u mišićima, umor, oštećenje jetre, probavni poremećaji, visok šećer u krvi i rizik od dijabetesa tipa 2. Manje poznati, ali uobičajeni problemi kod ljudi koji uzimaju statine su poremećaji pamćenja i razmišljanja, slični demenciji. Nuspojave tableta za holesterol zabrinjavaju ljude koji ih uzimaju. Postoje sumnje da farmaceutske kompanije pokušavaju umanjiti učestalost problema sa svojim lijekovima.

Nuspojave statina: detaljan članak

Povećan rizik od nuspojava statina postoji kod ljudi koji:

uzimanje više lekova protiv holesterola u isto vreme (nemojte to da radite!);
preko 65 godina;
boluju od bolesti bubrega ili jetre;
piti puno alkohola.

Konzumiranje puno alkohola je više od dva pića dnevno za muškarce mlađe od 65 godina. Za muškarce starije od 65 godina, kao i za sve žene, nije dozvoljena više od jedne porcije alkohola dnevno. Jedna porcija alkohola je 10-15 grama čistog alkohola. Jedna limenka piva 0,33 l, jedna čaša vina ili čaša jakog likera na 40 stepeni. Ako pijete više alkohola nego što je gore navedeno, onda se ne biste trebali liječiti statinima kako biste izbjegli probleme s jetrom. Razgovarajte o tome sa svojim doktorom.

Statini najnovije generacije: rosuvastatin

Ako imate visok rizik od srčanog i moždanog udara, onda biste trebali uzimati statine, uprkos mogućim nuspojavama. Visokorizični pacijenti su pacijenti sa hipertenzijom, šećernom bolešću, koronarnom bolešću, aterosklerozom donjih ekstremiteta, kao i osobe koje su podvrgnute stentiranju ili operaciji koronarne premosnice. Statine bi trebali prestati samo ako nuspojave postanu nepodnošljive. Jer nikakvi drugi lijekovi i dodaci prehrani ne mogu značajno smanjiti rizik od kardiovaskularne katastrofe i produžiti život.

Bol u mišićima i zglobovima	Najčešća nuspojava. Problemi s mišićima mogu biti blage nelagode ili dovoljno ozbiljne da ometaju vaš svakodnevni život. Na primjer, postaće teško penjati se stepenicama ili čak hodati.
Rabdomioliza	Uništavanje mišićnog tkiva, uslijed čega tvari koje oštećuju bubrege ulaze u krvotok. Pacijent osjeća akutnu bol i simptome zatajenja bubrega. Smrtonosna, ali izuzetno rijetka nuspojava.
Oštećenje jetre	Uzimanje statina može uzrokovati lošije rezultate krvnih pretraga na ALT, AST i druge jetrene enzime. Ali to ne znači da je jetra slomljena. Obično pacijenti ne osjećaju nikakve simptome. Nema potrebe da prestanete da uzimate lekove. Godine 2012., Ministarstvo zdravlja SAD (FDA) izvijestilo je da je opasnost od statina za jetru manja nego što se ranije mislilo.
Probavni poremećaji	Uzimanje statina može uzrokovati mučninu, nadimanje, dijareju ili zatvor. U stvari, ovo se retko dešava. Ali statini mogu pogoršati probavne smetnje koje je pacijent već imao prije početka liječenja lijekovima za kolesterol. Pokušajte uzimati lijek uveče s hranom.
Povećanje šećera u krvi	Statini povećavaju šećer u krvi i povećavaju otpornost na inzulin. Ljudi koji su predisponirani na dijabetes tipa 2 imaju povećan rizik od razvoja bolesti. Vrijedi zabrinjavati pacijente s metaboličkim sindromom - prekomjernom težinom, hipertenzijom, lošim krvnim testovima na kolesterol i trigliceride. Međutim, možete poduzeti preventivne mjere i ne prestati uzimati statine.
Poremećaji razmišljanja i pamćenja	Farmaceutske kompanije se pretvaraju da ove nuspojave tableta za holesterol ne postoje. U stvari, oni su vrlo česti, stvarajući mnoge probleme pacijentima i njihovim rođacima. Na primjer, pacijent može zaboraviti gdje je išao i tko je uopće. Može doći do propusta u pamćenju za nedavne događaje.

Prilikom odabira i prilagođavanja doze statina, morate se manje fokusirati na "loš" i "dobar" holesterol, a više na. Glavni cilj uzimanja lijekova nije smanjenje "lošeg" kolesterola, već gašenje kronične trome upale. Pogledajte video kako biste saznali trebate li uzimati ove lijekove ili ne.

Detaljno o upalnoj prirodi kardiovaskularnih bolesti pročitajte u članku "". Pogledajte kako se mijenjaju rezultati krvnih pretraga na C-reaktivni protein pod utjecajem statina. Možda ćete otkriti da vam je dovoljna minimalna doza ovih lijekova. I što je manja doza, manji je rizik od nuspojava.

Detaljne informacije o lijekovima:

Kako se suprotstaviti nuspojavama statina

Ako ste zabrinuti zbog slabosti mišića, možete dodati još 1-2 grama koenzimu Q10. Dnevna doza ovog lijeka može se podijeliti u 2 doze, uvijek na prazan želudac.

Bol u mišićima uzrokovan statinima ne može se kontrolirati nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Pokušajte da više ne uzimate ibuprofen, acetaminofen (paracetamol) i druge NSAIL. Od nuspojava statina neće pomoći, a stvarat će dodatno opterećenje na jetri.

Učinkoviti suplementi koenzima Q10 iz SAD-a, po optimalnoj cijeni:

- sa ekstraktom gloga
Japanski koenzim Q10 prethodno upakovani Doctors' Best - Najbolja vrijednost za novac
- Japanski proizvod, najbolji kvalitet

Kako naručiti Q10 i druge suplemente iz SAD-a na iHerbu - ili . Instrukcije na ruskom.

Može biti teško odrediti koji su to neugodni simptomi koje doživljavate. Jesu li to nuspojave statina ili prirodni poremećaji starenja? Da biste to shvatili, moraćete u dogovoru sa lekarom da napravite pauzu od 10-14 dana u uzimanju leka. Procijenite koliko se drugačije osjećate kada uzimate statine, a kada ne. Zapravo, probleme s mišićima i zglobovima u većini slučajeva uzrokuje sjedilački način života, a lijekovi nemaju nikakve veze s tim. Nažalost, umjesto da se pokreću, bolesnici se radije žale na nuspojave tableta koje im je prepisao zli doktor.

Pokušajte da pređete sa jednog statina na drugi, strogo po savetu lekara. Moguće je da atorvastatin i rosuvastatin imaju manje šanse da izazovu nuspojave od simvastatina. Ovi lijekovi rijetko imaju negativne interakcije s drugim lijekovima. Nemojte sami mijenjati lijek koji uzimate! Provjerite sa svojim ljekarom. Nekim pacijentima koji pređu na atorvastatin ili rosuvastatin ne bude bolje, već gore nego kada su uzimali simvastatin.

Preparati atorvastatina: upute za upotrebu

Pažljivo pročitajte informacije o interakciji statina koji vam je propisan sa drugim lijekovima. Mogu postojati problemi sa tabletama za krvni pritisak, poremećajima srčanog ritma, antibioticima, antimikoticima, antidepresivima, imunosupresivima i mnogim drugim lekovima. Obavestite svog lekara o svim lekovima, suplementima i bilju koje uzimate pre nego što vam prepiše statin. Postoji manja vjerovatnoća da će rosuvastatin uzrokovati probleme u interakciji s lijekovima nego statini prethodne generacije. Razgovarajte sa svojim doktorom.

Osim statina, postoje i druge tablete koje snižavaju kolesterol u krvi. To su sekvestranti žučne kiseline, fibrati, inhibitori apsorpcije holesterola u crijevima (ezetimib). Ne smanjuju rizik od srčanog udara, moždanog udara i smrti od svih uzroka, stoga ih nemojte uzimati čak i ako vam to kaže liječnik. Ako imate povišene trigliceride u krvi, nemojte uzimati fibrate, već prijeđite na. Trigliceridi će se vratiti u normalu za nekoliko dana. Nemojte uzimati nikakve druge lijekove protiv holesterola u kombinaciji sa statinima.

Pogledajte i video "Statini za holesterol: informacije za pacijente".

Kako normalizovati holesterol bez statina

Statini se često propisuju osobama koje imaju visok holesterol, ali nemaju druge faktore rizika za srčana oboljenja. Za ove pacijente, nuspojave statina će biti veće od mogućih koristi. Da biste normalizirali kolesterol bez štetnih lijekova, idite na dijetu s niskim udjelom ugljikohidrata i slijedite ostale korake navedene u članku "".

Pažljivije pazite na svoj nego na holesterol. Jer C-reaktivni protein i drugi markeri upale su jaki prediktori rizika od srčanog i moždanog udara, a holesterol često laže. Polovina kardiovaskularnih nesreća dešava se ljudima koji imaju normalan holesterol u krvi. Statini ne samo da normalizuju holesterol, već i smanjuju hroničnu tromu upalu. Mnogi stručnjaci smatraju da je to njihov glavni terapeutski učinak.

Gore navedeno objašnjava zašto bi pacijenti s visokim kardiovaskularnim rizikom trebali uzimati statine. Detaljno opisuje kako odrediti je li vaš rizik visok ili nizak. Statini se ne smatraju glavnim lijekovima, već samo komplementarnim zdravoj prehrani i fizičkoj aktivnosti. Čak i ako ste počeli da uzimate ove tablete, niko ne poništava potrebu za zdravim načinom života.

Često postavljana pitanja i odgovori

Mogu li statini uzrokovati anksioznost, depresiju, mutno razmišljanje?

Da, svi simptomi koje ste spomenuli mogu biti nuspojave lijekova koji normaliziraju kolesterol u krvi. Gornji članak govori kako da shvatite šta vam se dogodilo - poremećaji povezani sa godinama ili nuspojave lijekova.

Pijem tablete za holesterol 7 godina nakon srčanog udara. Nedavno sam zabrinut zbog pogoršanja pamćenja nedavnih događaja. sta da radim?

Proučite odjeljak ovog članka "Kako normalizirati kolesterol bez statina" i učinite ono što piše. U najmanju ruku, možete smanjiti dozu lijekova ili ih čak potpuno napustiti. Ako ste imali srčani udar, postoji veliki rizik od ponovnog srčanog udara. To znači da prestanak statina treba učiniti samo kao posljednje sredstvo.

Brine me što imam težinu u nogama, otoke, otežano disanje, teško se penjem uz stepenice. Da li su to nuspojave statina?

Da, svi simptomi koje ste naveli mogu biti nuspojave statina. Pitanje vas navodi da sumnjate da imate srčanu insuficijenciju. Statini mogu pogoršati situaciju jer troše koenzim Q10, supstancu koja je uključena u proizvodnju energije u srcu. Naučite i radite ono što kaže. Otkažite statine samo uz konsultaciju sa svojim lekarom, koji će za vas proceniti odnos koristi i štete od ovih tableta.

Mogu li statini uzrokovati grčeve u nogama?

U osnovi, mogu. Ali prije, razlog je nedostatak magnezija u tijelu. Za svaki slučaj, uradite analize krvi i urina koje će provjeriti da li vam bubrezi dobro rade. Ako je sve u redu s bubrezima, onda uzimajte velike doze za grčeve u nogama. Ove tablete su vam potrebne u dozama navedenim na sajtu, a ne u malim dozama za koje ih lekari obično prepisuju.

Mogu li statini uzrokovati nizak nivo testosterona kod muškaraca?

Mogu jer se testosteron pravi od holesterola. A vi to niste znali? Pa, moraš...

Proučite dio "Kako normalizirati holesterol bez statina" i uradite ono što piše. Pokušajte smanjiti dozu statina. Pronađite pametnog urologa i razgovarajte s njim kako povećati nivo testosterona. Ovo se može pokazati kao efikasna mjera, ali samo po preporuci ljekara, bez fanatizma, bez samoliječenja. Pokušajte podići nivo testosterona u krvi na sredinu normalnog raspona. Ovo može poboljšati ne samo vaš privatni život, već i nivo holesterola i smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti. Ni u kom slučaju nemojte koristiti "podzemne" proizvode koji se prodaju u seks shopovima.

Statini, posebno dizajnirani za liječenje snižavanja lipida, daleko su prevazišli svoju prvobitnu upotrebu zbog velikog broja pleiotropnih efekata. Koncept "pleiotropije" podrazumijeva: djelovanje lijeka na nekoliko meta, pokrećući različite biohemijske procese u tijelu. Osim djelovanja na snižavanje lipida, statini imaju niz pleiotropnih učinaka, kao što je učinak na funkciju endotela kroz povećanje proizvodnje dušikovog oksida (NO), protuupalni učinak, koji je posredovan smanjenjem proizvodnje proinflamatorni citokini i C-reaktivni protein statinima, antiishemijski i antioksidativni efekti. Statini stabiliziraju aterosklerotski plak povećavajući sadržaj kolagena u njemu i inhibirajući metaloproteinaze. Takođe, terapija statinima utiče na hipertrofiju miokarda, fibrozu i sistem hemostaze. Pleiotropni efekti terapije statinima uključuju imunosupresivno djelovanje, sprječavanje razvoja osteoporoze povećanjem proizvodnje faktora rasta 2 proteina koji formira kosti i sazrijevanjem osteoblasta. Dakle, pleiotropni efekti terapije statinima nude prednosti u odnosu na druge lijekove za snižavanje lipida, jer su dostupni i mogu se koristiti ne samo u liječenju kardiovaskularnih patologija, već i kod drugih bolesti.

polimorbiditet

pleiotropni efekat

1. Atroshchenko E.S. Pleiotropni efekti statina: novi aspekt djelovanja inhibitora HMG-CoA reduktaze // Medical News. - 2004. - br. 3.- S. 59-66.

2. Buldakova N.G. Uloga statina u liječenju i prevenciji kardiovaskularnih bolesti // Russian Medical Journal. kardiologija. - 2008. - br. 21. .- S.1449-1452.

3. Zadionchenko V.S., Shekhyan G.G., Alymov A.A. Mjesto statina u liječenju pacijenata sa koronarnom bolešću // Russian Medical Journal. kardiologija. Endokrinologija. - 2004. - br. 9. .- S. 36-42.

4. Nikitina N.M., Rebrov A.P. Mjesto statina u kompleksnoj terapiji bolesnika s reumatoidnim artritisom // Consilium Medicum. - 2009. - br. 4. .- S. 76-86.

5. Kausik K. Ray, Christopher P. Cannon. Potencijalna relevantnost višestrukih lipid-nezavisnih (pleiotropnih) efekata statina u liječenju akutnih koronarnih sindroma. // Journal of the American College of Cardiology. - 2005. - Vol. 46.- P. 1425-1433

6. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Koncentracija interleukina-6 u plazmi i rizik od budućeg infarkta miokarda kod naizgled zdravih muškaraca. // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - br. 15. - 1767-1772.

7. Sager P.T., Melani L., Lipka L. Učinak istodobne primjene ezetimiba i simvastatina na visokoosjetljivi C-reaktivni protein // Am J. Cardiol. - 2003. - Vol. 92. - br. 12. - 1414-1418.

8. Schonebeck U., eVaro N., Libby P. Rastvorljivi CD40L i kardiovaskularni rizik kod žena. // Circulation. - 2001.-V. 104.-2266-2268.

9. Vishal Tandon, G Bano, V Khajuria, A Parihar, S Gupta. Pleiotropni efekti statina// Indian Journal of Pharmacology.- 2005. - Vol. 37. - br. 2. - P.77-85.

10. Wahre T., Yundestat A., Smith C., et al. Povećana ekspresija interleukina-1 u koronarnoj arterijskoj bolesti sa regulatornim efektima inhibitora HMG-CoA reduktaze. // Circulation. - 2004. - Vol 109. - Br. 16. - 1966-1972.

Uvod. Koncept "pleiotropije" podrazumijeva djelovanje lijeka na nekoliko meta, pokrećući različite biohemijske procese u tijelu; divergencija biohemijskih i patofizioloških procesa koji proizlaze iz glavne (pojedinačne) mete.

Cilj našeg istraživanja je proučavanje pleiotropnih efekata terapije statinima i njihove uloge u prevazilaženju problema polimorbiditeta, kao i razvoj klasifikacije pleiotropnih efekata statina.

Materijal i metode: analiza periodične literature u proteklih 5 godina, Internet resursi.

Rezultati i diskusija

Utjecaj statina na funkcionalno stanje endotela

Posljednjih godina dokazano je pozitivno djelovanje statina na funkciju endotela i ukočenost arterija. Statini vraćaju sposobnost endotela da vazodilatira povećanjem proizvodnje NO (dušikov oksid) od strane endotela kroz mehanizam pojačavanja ekspresije NO sintetaze. Ovaj učinak se razvija kao rezultat djelovanja statina na normalizaciju lipida i neovisno o njemu. Stoga, aktiviranjem protein kinaze B (serin/treonin kinaza Act) direktno u endotelnim stanicama, fosforilacija eNOS (endotelna NO sintaza) uzrokuje povećanje proizvodnje NO kada se primjenjuje simvastatin. Rezultat inhibicije viška jednog od glavnih blokatora aktivacije eNOS-a stvaranjem heterokompleksa sa ovim enzimom, caveolin-1, je stimulacija proizvodnje NO, koja se postiže upotrebom statina u vrlo niskim koncentracijama (0,01). nmol), tj. mnogo manje nego što je potrebno za proizvodnju NO (10 nmol). Dakle, ovo djelovanje atorvastatina može se smatrati neovisnim o lipidima, drugim riječima, kao manifestacija pleiotropnog efekta.

Jedan od glavnih vazokonstriktora koji se sintetizira direktno u endotelu je peptid endotelin-1 (ET-1), čiji je sadržaj povećan ne samo u teškoj aterosklerozi, već iu njenim ranim fazama, kao i u prisustvu disfunkcije koronarne arterije.

Utjecaj statina na faktore upale

Kod pacijenata s aterosklerozom dolazi do određenih staničnih i humoralnih promjena. Povećava se aktivnost citokina, proteina akutne faze, faktora rasta i adhezionih molekula. Utvrđeno je da su glavni faktor koji pokreće sintezu C-reaktivnog proteina (CRP) u hepatocitima citokini, prvenstveno interleukin-6 (IL-6). Budući da su CRP, interleukini i adhezivni molekuli inflamatorni markeri, smanjenje njihovog nivoa može se smatrati pozitivnim efektom. Mehanizam smanjenja CRP-a pod uticajem statina se trenutno aktivno proučava. Statini smanjuju ekspresiju IL-1 porodice interleukina, koji imaju proinflamatorno dejstvo, smanjuju nivo rastvorljivog proteina (sCD40L) povezanog sa faktorom tumorske nekroze TNF-L. Visok nivo sCD40L povezan je sa povećanom stopom recidiva kardiovaskularnih događaja. Poznato je i protuupalno djelovanje statina, kao što je njihov učinak na aktivaciju leukocita i smanjenje nivoa CRP-a. Pokazalo se da proinflamatorni citokinski faktor nekroze tumora, koji narušava funkciju endotela, može biti inhibiran u makrofagima tokom terapije statinima.

Anti-ishemijski efekat statina

Postoje dokazi u prilog antiishemijskog efekta statina. Primjer zaštitnog, antiishemijskog učinka statina je činjenica da je primjena visokih doza atorvastatina (80 mg/dan) u vremenskom intervalu od 24-96 sati nakon epizode ACS smanjila rizik od kardiovaskularnih događaja (“ krajnje tačke”) kao što su smrt, nefatalni akutni infarkt miokarda (AMI), iznenadna smrt, broj rekurentnih epizoda akutnog koronarnog sindroma (ACS), za 16%, što je poslužilo kao osnova za kooperativne projekte velikih razmjera AZ ( Aggrastat-to-zocor), PAEIT (Pravastatin ili Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) i PACST (Pravastatin u ispitivanju akutnih koronarnih sindroma).

Štaviše, na životinjskim modelima ( in vivo) u velikoj većini opservacija, gore navedeni efekti su postignuti upotrebom tako niskih doza statina da ne mogu utjecati na nivoe lipida ili nisu u stanju uzrokovati značajnu inhibiciju HMG-CoA (3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA) reduktaze . Ocjenjujući ovu “razočaravajuću” činjenicu sa pozicije kardiologa praktičara, može se primijetiti da upravo ta činjenica ukazuje na potencijalnu sposobnost statina da izazovu različite pleiotropne efekte, a perspektiva upotrebe može biti izuzetno važna.

Antioksidativni efekat statina

Antioksidativni učinak statina povezan je sa smanjenjem sinteze slobodnih kisikovih radikala. To dovodi do smanjenja stvaranja oksidiranih LDL (lipoproteina niske gustine), a samim tim usporava nakupljanje kolesterola u makrofagima, inhibira stvaranje pjenastih stanica, smanjuje njihovu citotoksičnost, smanjuje razinu aktivnosti upalnih procesa, što također inhibira aterogenezu.

Uticaj terapija statinimana ćelijske komponente aterosklerotskog plaka,aktivacija makrofaga, proliferacija stanica i apoptoza

Nestabilan plak, spreman za rupturu i pucanje, karakterizira činjenica da njegova istanjena fibrozno promijenjena prevlaka („kapa“) sadrži mnogo lipoproteina, pojedinačne SMC (ćelije glatkih mišića) i prekomjeran broj makrofaga. Potonji igraju ključnu ulogu u uništavanju ekstracelularnog matriksa plaka bilo fagocitozom ili sekrecijom proteolitičkih enzima kao što su matriks metaloproteinaze (MMP). Statini stabiliziraju aterosklerotski plak povećavajući sadržaj kolagena u njemu i inhibirajući metaloproteinaze. Statini mogu uticati na sastav plaka blokiranjem akumulacije makrofaga u monocitima ili smanjenjem sadržaja slobodnog holesterola (CS), kao i smanjenjem sinteze mevalonata i njegovih derivata odgovornih za esterifikaciju holesterola.

Početne manifestacije ateroskleroze karakteriziraju proliferacija i migracija SMC. Ovaj proces je patogenetski, determinirajući u smislu progresije vaskularnog oštećenja kod pacijenata sa postoperativnom restenozom i okluzijom venskih graftova.

Utvrđeno je da se maksimalno smanjenje sinteze kolesterola u ćelijskoj kulturi pacijenata liječenih fluvastatinom bilježi 1 sat nakon uzimanja lijeka, dok se maksimalni učinak inhibicije proliferacije SMC uočava nakon 6 sati, tj. s niskom (ne vršnom) koncentracijom statina u krvi. Eksperiment je otkrio da lipofilni (atorvastatin, simvastatin i lovastatin) i hidrofilni statini (pravastatin) imaju različite učinke na proliferaciju vaskularnih SMC-a i apoptozu stanica, što može biti posljedica njihove različite sposobnosti prodiranja u ćeliju. Ovi podaci su u skladu s rezultatima o konačnom učinku različitih statina na neointimalno zadebljanje karotidne arterije zbog SMC proliferacije kod kunića. Posebno se pokazalo da lovastatin, simvastatin i fluvastatin, za razliku od pravastatina, imaju antiproliferativno djelovanje, a cerivastatin ima najveći učinak na proces proliferacije SMC, dok simvastatin, fluvastatin i atorvastatin imaju manje izražen učinak; pravastatin ima najmanji efekat. Opisani pleiotropni efekti statina u odnosu na procese apoptoze i ćelijske proliferacije mogu se smatrati samo potencijalno korisnim za praktične kardiologe, budući da do danas nema kliničke potvrde ovog djelovanja.

Utjecaj statina na hipertrofiju miokarda

Mnoge eksperimentalne studije su pokazale da statini mogu doprinijeti regresiji srčane hipertrofije i fibroze utječući na mehanizme uključene u početak i napredovanje remodeliranja srčanog mišića, na primjer, utječući na signalne molekule koji kontroliraju funkciju kontraktilnih proteina i koji su uključeni u proces remodeliranja srca, utjecanjem na kolagen I kao i na fatalne enzime teškog lanca miozina, ili smanjenjem efekta intracelularne akumulacije Ca2+ povezanog sa anoksijom. Moguće je da pored brzog povoljnog efekta statina na endotelnu disfunkciju koronarnih žila, što je usko povezano s prognozom toka, kod akutnog koronarnog sindroma, njegov kardioprotektivni učinak igra važnu ulogu u pozitivnom dejstvu velikih doze atorvastatina (MIRACL, 2001).

Statini i hemostaza

U ranim fazama liječenja statinima ispoljava se njihova antitrombogena aktivnost: aktivacija fibrinolize, supresija prokoagulativne aktivnosti krvi. Pokazano je pozitivno dejstvo statina na hemostazu i vazoregulatornu sposobnost vaskularnog zida kod pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris. Tokom terapije atorvastatinom uočeno je značajno smanjenje agregacije trombocita nakon 2 sedmice njegove primjene. U toku terapije atorvastatinom došlo je do smanjenja nivoa fibrinogena za 2-10% ili izostanka promena u njegovom nivou.

Brojne studije su pokazale pozitivne efekte inhibitora HMG-CoA reduktaze na parametre fibrinolize. Tokom terapije pravastatinom zabilježeno je smanjenje nivoa PAI-1 antigena za 26-56%. Slični efekti su opisani za lovastatin, atorvastatin, simvastatin i fluvastatin.

Statini i vaskularizacija aterosklerotskog plaka

Angiogeneza je pojačana u uslovima lokalne hipoksije tkiva, a ovaj proces je verovatno usmeren na obnavljanje protoka krvi u uslovima ishemije. Dakle, kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca (ishemijska bolest srca), napadi angine stimulišu razvoj kolateralne opskrbe krvlju. S druge strane, angiogeneza se uočava i u aterosklerotskim plakovima, što negativno utiče na tok bolesti. Povećanje sadržaja vaskularnog endotelnog faktora rasta u krvnom serumu opaženo je kod pacijenata sa povišenim nivoom holesterola u krvi, bez obzira na prisustvo ateroskleroze. Fluvastatin dovodi i do smanjenja nivoa lipida i do smanjenja sadržaja faktora rasta vaskularnog endotela. Činjenica je da uvođenje vaskularnog endotelnog faktora rasta životinjama dovodi do ubrzanog povećanja veličine aterosklerotskih plakova i povećanja sadržaja makrofaga i endotelnih stanica u njima (Celletti F.L., Waugh J.M., 2001.). U tom kontekstu, od velike je važnosti izvještaj da simvastatin potiskuje ekspresiju ovog faktora u koronarnim arterijama i da je to djelovanje nezavisno od njegovog učinka na snižavanje lipida. Drugi faktor u aterogenezi su matriksne metaloproteinaze odgovorne za ekstracelularnu proteolizu. Fluvastatin, simvastatin i cerivastatin inhibiraju lučenje matriksnih metaloproteinaza makrofaga. Ovi podaci ukazuju da se inhibitorni efekat statina na pojedine komponente procesa angiogeneze može manifestovati u antiangiogenom efektu.

Imunosupresivni efekat statina

U vezi sa rapidnim povećanjem broja pacijenata sa koronarnom bolešću koji se podvrgavaju operaciji na krvnim sudovima srca, svojstvo statina da sprečava razvoj ateroskleroze u premošćenim žilama, kao i u arterijama transplantiranog srca, postaje sve više. sve važnije. Utvrđeno je neobično brzo napredovanje ateroskleroze koronarnih arterija nakon transplantacije srca do primaoca.

Što se tiče prevencije prijeloma kostiju donjih ekstremiteta i karlice kod starijih osoba, utvrđeno je da uzimanje simvastatina i lovastatina smanjuje rizik od prijeloma za 45-71%, uključujući i kod žena u postmenopauzi - za 51%. To je zbog sposobnosti statina da stimuliraju proizvodnju proteinskog faktora 2 koji formira kosti za rast proliferacije i sazrijevanja osteoblasta, koji ne samo da sprječava razvoj osteoporoze, već i potiče stvaranje koštanog tkiva.

Zaključak

Stoga je najperspektivnije daljnje dublje proučavanje pleiotropnih učinaka statina i njihove primjene u kliničkoj praksi, što može dovesti do smanjenja polimorbiditeta.

Pleiotropni efekti statina

Utjecaj na funkcionalno stanje endotela.
Utjecaj statina na faktore upale.
Antiishemično djelovanje statina.
Antioksidativni efekat statina.
Utjecaj na ćelijske komponente aterosklerotskog plaka, aktivaciju makrofaga, ćelijsku proliferaciju i apoptozu.
Utjecaj statina na hemostazu.
Utjecaj statina na angiogenezu.
Utjecaj statina na hipertrofiju miokarda.
Efekti koji nisu dokazani u velikim studijama:

antiaritmičko djelovanje;
usporavanje napredovanja Alchajmerove bolesti i demencije;
imunosupresivno djelovanje;
prevencija povreda.

U budućnosti će korištenje ove klasifikacije omogućiti ciljanije i ciljanije proučavanje pleiotropnih učinaka statina i njihovu primjenu u praksi.

Recenzenti:

Ilnitsky A.N., doktor medicinskih nauka, profesor Odsjeka za medicinsku rehabilitaciju Polotsk State University, Novopolotsk.
Pavlova T.V., doktor medicinskih nauka, profesor, dr. Odeljenje za patologiju, Belgorod.

Bibliografska veza

Fesenko E.V., Proschaev K.I., Polyakov V.I. PLEIOTROPSKI EFEKTI STATINSKIH TERAPIJA I NJIHOVA ULOGA U PREVLAĐENJU PROBLEMA POLIMORBIDITETA. // Moderni problemi nauke i obrazovanja. - 2012. - br. 2.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=5773 (datum pristupa: 30.01.2020.). Predstavljamo Vam časopise koje izdaje izdavačka kuća "Akademija prirodne istorije"