Statiinid kolesterooli alandamiseks: valige ja tutvuge nendega. Statiinide vastunäidustused, kõrvaltoimed Statiinide toime saavutab maksimumi pärast

Sissejuhatus……………………………………………………………………………………3

1. Statiinide toimemehhanism………………………………………………………5

2. Statiinide kasutamise üldpõhimõtted………………………………………..6

3. Statiinide farmakoloogilised toimed………………………………………6

4. Statiinide farmakokineetika ja farmakodünaamika………………………………8

5. Geenide polümorfism……………………………………………………………….13

5.1. Statiinide farmakokineetika eest vastutavate geenide polümorfism……..13

5.2. Statiinide farmakodünaamika eest vastutavate geenide polümorfism…….18

5.3. Ateroskleroosi patogeneesis osalevate geenide polümorfism…………19

6. Statiinide kohtravi

7. Statiinide määramine ja annustamine………………………………………………..23

8. Vastunäidustused…………………………………………..23

9. Statiinide koostoimed ravimitega……………………………………..24

Järeldus………………………………………………………………………………….27

Viited………………………………………………………………………28

Sissejuhatus

Statiinid on HMG-CoA reduktaasi, kõige tõhusama ja paremini uuritud lipiidide taset langetavate ravimite rühma, inhibiitorid, mis pärsivad pöörduvalt kolesterooli biosünteesi (CS) võtmeensüümi aktiivsust inimestel.

Statiinid on peamised ravimid IIa, IIb, III tüüpi hüperlipoproteineemia ravis.

Statiinidega läbi viidud kontrollitud kliiniliste uuringute tulemused näitavad, et neil ravimitel on lipiidide taset alandav toime, need vähendavad kardiovaskulaarset ja üldist suremust, parandavad patsientide elukvaliteeti ja prognoosi. isheemiline haigus süda (IHD) ja ateroskleroos.

Selle rühma ravimid on radikaalselt muutnud lähenemist koronaararterite haiguse ja muude aterosklerootiliste veresoonte kahjustuste esmasele ja sekundaarsele ennetamisele, jättes tagaplaanile traditsioonilised lipiidide taset alandavad ravimid: nikotiinhape, fibraadid, anioonivahetusvaigud.

Kuid mitte kõik patsiendid, kes kasutavad neid ravimeid, ei ole tõhusad. Samal ajal on patsiente, kellel need ravimid põhjustavad kõrvaltoimeid (ADR-id), peamiselt maksast, mistõttu on nende kasutamine selles patsientide kategoorias piiratud.

Tänapäevastes tingimustes on statiine kasutades tõestatud võimalus stabiliseerida ja tagasi pöörata aterosklerootiliste naastude teket koronaararterites, vähendada nende kalduvust rebeneda, parandada endoteeli funktsiooni ja pärssida rakulisi põletikulisi reaktsioone. Statiinidel on positiivne mõju mitmetele näitajatele, mis määravad verehüüvete moodustumise kalduvuse – vere viskoossus, trombotsüütide ja erütrotsüütide agregatsioon, fibrinogeeni kontsentratsioon.

Viimaste aastate statiinide kliiniliste uuringute tulemused on näidanud nende efektiivsust ja ohutust arteriaalse hüpertensiooni, 2. tüüpi suhkurtõve ja ägeda koronaarsündroomiga patsientidel.

Statiinide toimemehhanism

Statiinid on kolesterooli sünteesi võtmeensüümi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid. Rakusisese kolesteroolisisalduse vähenemise tulemusena suurendab maksarakk oma pinnal LDL-i membraaniretseptorite arvu, mis seovad ja eemaldavad LDL-i vereringest, vähendades seeläbi selle kontsentratsiooni veres.

Üks statiinimolekuli osadest (laktoonitsükkel) on oma struktuurilt sarnane ensüümi HMG-CoA reduktaasi osaga. Konkureeriva antagonismi põhimõtte kohaselt seondub statiini molekul koensüümi (koensüümi) A retseptori osaga, millega see ensüüm on seotud.

Teine osa statiini molekulist pärsib hüdrometüülglutaraadi muutumist mevalonaadiks, mis on kolesterooli molekuli sünteesi vaheaine.

HMG-CoA reduktaasi aktiivsuse pärssimine põhjustab järjestikuste reaktsioonide jada, mille tulemusena väheneb rakusisene kolesterooli sisaldus ja kiireneb LDL-kolesterooli katabolism.

Koos lipiidide taset langetava toimega on statiinidel pleiotroopne (mittelipiidne) toime, st. parandavad endoteeli talitlust, vähendavad C-reaktiivse valgu sisaldust, inhibeerivad trombotsüütide agregatsiooni, silelihasrakkude proliferatiivset aktiivsust ja omavad mitmeid muid omadusi, mille toimemehhanism pole hästi mõistetav. Statiinide mittelipiidsetest toimetest on täpsemalt juttu 3. peatükis.

Statiinide kasutamise üldpõhimõtted

Statiinid vähendavad LDL-kolesterooli 20-60%, triglütseriide 10-40% ja suurendavad HDL-kolesterooli taset 5-15%.

Statiinide pikaajaline kasutamine, vähemalt 5 aastat, vähendab surmajuhtumeid südame isheemiatõve ja teiste südame-veresoonkonna haigus 25-40% võrra.

Maksimaalne lipiidide taset alandav toime ilmneb 2-3 nädala möödumisel ravi algusest, kuid kardiovaskulaarsete tüsistuste vähendamise ravi tulemused hakkavad ilmnema mitte varem kui 6-9 kuud pärast ravi algust.

Toime raskusaste sõltub ravimite päevasest annusest. Arvatakse, et statiinide ööpäevase annuse iga kahekordistamisega kaasneb LDL-kolesterooli täiendav langus 6-7%.

Kui soovitud kolesteroolisisaldust ei saavutata, suurendatakse annust iga 4 nädala järel.

Statiinide maksimaalse ööpäevase annuse määramist kasutatakse tavaliselt kõrge kolesteroolitaseme korral, peamiselt perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, unustamata, et statiini suurte annuste võtmine on ohtlik tõsiste haiguste sagedasema tekke tõttu. kõrvalmõjud(hüperfermenteemia, müopaatia, rabdomüolüüs).

Kui LDL-kolesterooli tase langeb alla 2,6 mmol / l (100 mg / dl), vähendatakse annust.

Toetavat ravi viiakse läbi pikka aega, aastaid, lipiidide metabolismi kontrolli all.

Statiinide farmakoloogiline toime

Statiinidel on nii lipiidne kui ka mittelipiidne toime.

Lipiide alandav toime on seotud üldkolesterooli sisalduse vähenemisega LDL-kolesterooli tõttu. Sõltuvalt annusest vähendavad statiinid sisaldust 65% -ni (rosuvastatiin annuses 80 mg päevas). Statiinide mõju LDL-C-le on annusest sõltuv, kuid see seos ei ole lineaarne, vaid eksponentsiaalne. Iga statiini annuse kahekordistamine vähendab LDL-kolesterooli taset veel 6% ("kuue reegel").

Erinevate statiinide efektiivsus LDL-kolesterooli sisalduse vähendamisel on erinev. Suurte annuste (kuni 80 mg / päevas) kasutamisel muutub erinevate statiinide (atorvastatiin ja simvastatiin, atorvastatiin ja fluvastatiin) toime LDL-kolesterooli sisalduse vähendamisele sarnaseks.

Statiinide mõju triglütseriidide ja kõrge tihedusega lipoproteiini (HDL) kolesterooli tasemele sõltub nende algväärtustest ja ilmselt ei sõltu annusest.

Statiinide kasutamine mõõduka hüpertriglütserideemia korral on õigustatud, kui triglütseriidide (TG) sisaldus ei ületa 4,4 mmol/l. Sel juhul on võimalik saavutada triglütseriidide taseme langus umbes 1/3 võrra algväärtustest. Raske hüpertriglütserideemiaga (triglütseriidide sisaldus üle 10 mmol / l) on statiinidega ravi õigustatud ainult kombinatsioonis fibraatide või nikotiinhappega.

Statiinide mõju HDL-kolesterooli tasemele ei ole veel täielikult teada. Statiinide kasutamisel on võimalik HDL-kolesterooli sisalduse suurenemine 6-10%.

Üks uus statiin, fluvastatiini toimeainet prolongeeritult vabastav vorm, on võimeline tõstma HDL-kolesterooli 20%.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid praktiliselt ei mõjuta fibrinogeeni ja lipoproteiin a (LP-a) sisaldust, mida peetakse täiendavateks ateroskleroosi riskiteguriteks.

Statiinide mittelipiidsed toimed:

Põletiku vahendajate ja proaterogeensete mediaatorite aktiivsuse vähenemine: plasminogeeni aktivaatori tüüp 1 (ICAM-1), veresoonte adhesioonimolekul tüüp I (VCAM-1), monotsüütide kemoatraktantne valk (MCP-1), interleukiin-8, CD 40L, koefaktor, vähenenud silelihasrakkude migratsioon ja proliferatsioon.

Antioksüdantsed omadused (fosfolipiidide ja LDL-i oksüdeerimisvõime vähenemine).

Endoteeli funktsiooni parandamine (endoteelist sõltuva vasodilatatsiooni ja lämmastikoksiidi sünteesi suurendamine).

Immunomoduleerivad omadused (T-lümfotsüütide arvu suurenemine).

Kasvaja nekroosifaktori tootmise vähenemine.

Suurenenud luu mineraliseerumine.

Sapi litogeensuse vähendamine.

· Praegu käib töö statiinide mõju vererõhule ja vähivastasele aktiivsusele uurimiseks.

Eeldatakse, et statiinide pleiotroopne toime ei ole seotud nende lipiidide taset langetava toimega.

Statiinide peamised kõrvalnähud on lihasvalu, väsimus, maksakahjustus, seedehäired, kõrge veresuhkur ja 2. tüüpi diabeedi risk. Vähemtuntud, kuid levinud probleemid statiine võtvatel inimestel on dementsusega sarnased mälu- ja mõtlemishäired. Kolesteroolipillide kõrvaltoimed panevad neid võtvaid inimesi muretsema. On kahtlusi, et ravimifirmad üritavad oma ravimitega seotud probleemide esinemissagedust pisendada.

Statiinide kõrvaltoimed: üksikasjalik artikkel

Statiinide kõrvaltoimete risk on suurem inimestel, kes:

• mitme kolesterooliravimi samaaegne võtmine (ärge tehke seda!);
• üle 65 aasta vana;
• põevad neeru- või maksahaigust;
• juua palju alkoholi.

Rohke alkoholi joomine on alla 65-aastastele meestele rohkem kui kaks jooki päevas. Üle 65-aastastele meestele, aga ka kõikidele naistele, ei ole lubatud rohkem kui üks portsjon alkoholi päevas. Üks alkoholiportsjon on 10-15 grammi puhast alkoholi. Üks purk õlut 0,33 l, üks klaas veini või klaas kanget 40-kraadist likööri. Kui te joote alkoholi rohkem kui ülalpool näidatud, ei tohiks teid maksaprobleemide vältimiseks statiinidega ravida. Arutage seda oma arstiga.

Viimase põlvkonna statiinid: rosuvastatiin

Kui teil on kõrge südameinfarkti ja insuldi risk, peaksite vaatamata võimalikele kõrvaltoimetele võtma statiine. Kõrge riskiga patsiendid on hüpertensiooni, suhkurtõve, südame isheemiatõve, alajäsemete ateroskleroosiga patsiendid, samuti inimesed, kes on läbinud stentimise või pärgarteri šunteerimise operatsiooni. Nad peaksid statiinide kasutamise lõpetama ainult siis, kui kõrvaltoimed muutuvad talumatuks. Sest ükski teine ​​ravim ja toidulisandid ei suuda oluliselt vähendada kardiovaskulaarse katastroofi riski ja pikendada eluiga.

Valu lihastes ja liigestes	Kõige sagedasem kõrvaltoime. Lihasprobleemid võivad olla kerge ebamugavustunne või piisavalt rasked, et häirida teie igapäevast elu. Näiteks muutub trepist ronimine või isegi kõndimine raskeks.
Rabdomüolüüs	Lihaskoe hävitamine, mille tagajärjel satuvad vereringesse neere kahjustavad ained. Patsient tunneb ägedat valu ja neerupuudulikkuse sümptomeid. Surmav, kuid äärmiselt haruldane kõrvalmõju.
Maksakahjustus	Statiinide võtmine võib halvendada ALT, AST ja teiste maksaensüümide vereanalüüsi tulemusi. Kuid see ei tähenda, et maks oleks katki. Tavaliselt patsientidel ei esine mingeid sümptomeid. Ravimi võtmist ei ole vaja lõpetada. 2012. aastal teatas USA tervishoiuministeerium (FDA), et statiinide oht maksale on väiksem, kui seni arvati.
Seedehäired	Statiinide võtmine võib põhjustada iiveldust, puhitus, kõhulahtisust või kõhukinnisust. Tegelikult juhtub seda harva. Kuid statiinid võivad süvendada seedehäireid, mis patsiendil olid juba enne kolesterooliravimitega ravi alustamist. Proovige ravimit võtta õhtul koos toiduga.
Veresuhkru tõus	Statiinid tõstavad veresuhkrut ja suurendavad insuliiniresistentsust. Inimestel, kellel on eelsoodumus II tüüpi diabeedi tekkeks, on suurem risk haigestuda sellesse haigusse. Muretseda tasub metaboolse sündroomiga patsientidel – ülekaalulisus, hüpertensioon, halvad vereanalüüsid kolesterooli ja triglütseriidide osas. Siiski võite võtta ennetavaid meetmeid ja mitte lõpetada statiinide võtmist.
Mõtlemis- ja mäluhäired	Farmaatsiaettevõtted teesklevad, et neid kolesteroolipillide kõrvaltoimeid pole olemas. Tegelikult on need väga levinud, tekitades patsientidele ja nende lähedastele palju probleeme. Näiteks võib patsient unustada, kuhu ta läks ja kes ta isegi on. Hiljutiste sündmuste mälus võib esineda katkestusi.

Statiinide annuste valikul ja kohandamisel peate vähem keskenduma "halvale" ja "heale" kolesteroolile ja rohkemale. Ravimite võtmise põhieesmärk ei ole "halva" kolesterooli alandamine, vaid kroonilise loiu põletiku kustutamine. Vaadake videot, et teada saada, kas peate neid ravimeid võtma või mitte.

Lugege üksikasjalikult südame-veresoonkonna haiguste põletikulise olemuse kohta artiklist "". Jälgige, kuidas statiinide mõjul muutuvad C-reaktiivse valgu vereanalüüside tulemused. Võite avastada, et teile piisab nende ravimite minimaalsest annusest. Ja mida väiksem on annus, seda väiksem on kõrvaltoimete oht.

Üksikasjalik teave ravimite kohta:

Kuidas statiinide kõrvaltoimeid neutraliseerida

Kui tunnete muret lihasnõrkuse pärast, võib koensüümile Q10 lisada veel 1-2 grammi. Selle ravimi ööpäevase annuse võib jagada kaheks annuseks, alati tühja kõhuga.

Statiinide põhjustatud lihasvalu ei saa kontrollida mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega. Püüdke mitte uuesti võtta ibuprofeeni, atsetaminofeeni (paratsetamooli) ja muid MSPVA-sid. Statiinide kõrvalmõjudest need ei aita ja tekitavad maksale täiendava koormuse.

Tõhusad koensüüm Q10 toidulisandid USAst, optimaalse hinnaga:

• - viirpuu ekstraktiga
• Jaapani koensüüm Q10 pakendatud arstide parim – parim hinna ja kvaliteedi suhe
• - Jaapani toode, parim kvaliteet

Kuidas tellida USA-st Q10 ja muid toidulisandeid iHerbis - või . Juhend vene keeles.

Võib olla raske kindlaks teha, millised ebameeldivad sümptomid teil on. Kas need on statiinide või loomulike vananemishäirete kõrvalmõjud? Selle väljaselgitamiseks peate kokkuleppel arstiga tegema ravimi võtmises 10-14-päevase pausi. Hinnake, kui erinevalt tunnete end, kui võtate statiine ja millal mitte. Tegelikult on probleemid lihaste ja liigestega enamikul juhtudel põhjustatud istuvast eluviisist ja ravimitel pole sellega mingit pistmist. Paraku eelistavad haiged end liikuma hakkamise asemel kurta pillide kõrvalmõjude üle, mille kuriarst neile välja kirjutas.

Proovige ühelt statiinilt teisele üle minna, rangelt vastavalt arsti soovitusele. Võimalik, et atorvastatiin ja rosuvastatiin põhjustavad vähem kõrvaltoimeid kui simvastatiin. Nendel ravimitel on harva negatiivne koostoime teiste ravimitega. Ärge muutke võetavat ravimit ise! Kontrollige oma arstiga. Mõned patsiendid, kes lähevad üle atorvastatiinile või rosuvastatiinile, ei parane, vaid halvenevad kui simvastatiini võtmise ajal.

Atorvastatiini preparaadid: kasutusjuhised

Lugege hoolikalt teavet teile määratud statiini koostoime kohta teiste ravimitega. Probleeme võib esineda vererõhuravimite, südame rütmihäirete, antibiootikumide, seenevastaste ravimite, antidepressantide, immunosupressantide ja paljude teiste ravimitega. Enne statiini määramist rääkige oma arstile kõigist kasutatavatest ravimitest, toidulisanditest ja ravimtaimedest. Rosuvastatiin võib vähem tõenäoliselt põhjustada ravimite koostoime probleeme kui eelmise põlvkonna statiinid. Arutage oma arstiga.

Lisaks statiinidele on ka teisi pille, mis alandavad vere kolesteroolitaset. Need on sapphappe sekvestrandid, fibraadid, kolesterooli imendumise inhibiitorid soolestikus (esetimiib). Need ei vähenda südameinfarkti, insuldi ja kõigist põhjustest põhjustatud surma riski, seega ärge võtke neid isegi siis, kui arst on teile seda öelnud. Kui teil on vere triglütseriidide sisaldus kõrgenenud, ärge võtke fibraate, vaid minge üle. Triglütseriidid normaliseeruvad mõne päeva pärast. Ärge võtke koos statiinidega muid kolesterooli ravimeid.

Vaata ka videot "Statiinid kolesteroolile: teave patsientidele".

Kuidas normaliseerida kolesterooli ilma statiinideta

Statiinid on sageli ette nähtud inimestele, kellel on kõrge kolesteroolitase, kuid kellel pole muid südamehaiguste riskitegureid. Nende patsientide jaoks kaaluvad statiinide kõrvaltoimed üles võimaliku kasu. Kolesterooli normaliseerimiseks ilma kahjulike ravimiteta järgige madala süsivesikusisaldusega dieeti ja järgige muid artiklis "" näidatud samme.

Jälgige oma kolesteroolist hoolikamalt. Kuna C-reaktiivne valk ja muud põletikumarkerid ennustavad tugevalt südameinfarkti ja insuldi riski ning kolesterool valetab sageli. Pooled südame-veresoonkonna õnnetustest juhtuvad normaalse vere kolesteroolitasemega inimestega. Statiinid mitte ainult ei normaliseeri kolesterooli, vaid vähendavad ka kroonilist loid põletikku. Paljud eksperdid usuvad, et see on nende peamine terapeutiline toime.

Ülaltoodu selgitab, miks peaksid kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsiendid võtma statiine. See kirjeldab, kuidas teha kindlaks, kas teie risk on kõrge või madal. Statiine ei peeta peamiseks ravimiks, vaid ainult tervisliku toitumise ja kehalise aktiivsuse täienduseks. Isegi kui alustasite nende pillide võtmist, ei tühista keegi vajadust juhtida tervislikku eluviisi.

Korduma kippuvad küsimused ja vastused

Kas statiinid võivad põhjustada ärevust, depressiooni, hägust mõtlemist?

Jah, kõik teie mainitud sümptomid võivad olla vere kolesteroolisisaldust normaliseerivate ravimite kõrvaltoimed. Ülaltoodud artikkel räägib, kuidas aru saada, mis teiega juhtus – vanusega seotud häired või ravimite kõrvaltoimed.

Olen pärast infarkti võtnud 7 aastat kolesteroolitablette. Viimasel ajal olen muretsenud hiljutiste sündmuste mälu halvenemise pärast. Mida teha?

Uurige selle artikli jaotist "Kuidas normaliseerida kolesterooli ilma statiinideta" ja tehke seda, mida see ütleb. Vähemalt saate vähendada ravimite annust või isegi neist täielikult loobuda. Kui teil on olnud südameatakk, on teil suur risk saada uus südameatakk. See tähendab, et statiinide kasutamise lõpetamist tuleks teha ainult viimase abinõuna.

Murelikuks teeb see, et mul on jalgades raskustunne, paistetus, õhupuudus, raske on trepist üles ronida. Kas need on statiinide kõrvaltoimed?

Jah, kõik teie loetletud sümptomid võivad olla statiinide kõrvaltoimed. Küsimus paneb sind kahtlustama, et sul areneb südamepuudulikkus. Statiinid võivad olukorda hullemaks muuta, kuna need kahandavad koensüümi Q10 – ainet, mis osaleb südame energiatootmises. Õppige ja tehke seda, mis kirjas on. Tühistage statiinid ainult konsulteerides oma arstiga, kes hindab teie jaoks nende pillide kasulikkuse ja kahju suhte.

Kas statiinid võivad põhjustada jalakrampe?

Põhimõtteliselt saavad. Kuid pigem on põhjuseks magneesiumi puudus organismis. Tehke igaks juhuks vere- ja uriinianalüüsid, mis kontrollivad, kas teie neerud töötavad hästi. Kui neerudega on kõik korras, siis võtke jalakrampide vastu suuri annuseid. Te vajate neid pille saidil loetletud annustes, mitte väikestes annustes, mille jaoks arstid neid tavaliselt määravad.

Kas statiinid võivad meestel põhjustada madalat testosterooni taset?

Nad saavad, sest testosteroon on valmistatud kolesteroolist. Ja sa ei teadnud seda? Noh, sa pead...

Uurige jaotist "Kuidas normaliseerida kolesterooli ilma statiinideta" ja tehke seda, mida see ütleb. Püüdke statiinide annust vähendada. Otsige üles tark uroloog ja arutage temaga, kuidas testosterooni taset tõsta. See võib osutuda tõhusaks meetmeks, kuid ainult vastavalt arsti ettekirjutusele, ilma fanatismita, ilma eneseravita. Püüdke tõsta oma vere testosterooni normaalse vahemiku keskele. See võib parandada mitte ainult teie isiklikku elu, vaid ka teie kolesterooli taset ja vähendada kardiovaskulaarset riski. Ärge mingil juhul kasutage "maa-aluseid" tooteid, mida müüakse sekspoodides.

1

Statiinid, mis on spetsiaalselt ette nähtud lipiidide taset langetavaks raviks, on nende suure hulga pleiotroopsete toimete tõttu ületanud oma algset kasutust. Mõiste "pleiotroopia" tähendab: ravimi mõju mitmele sihtmärgile, käivitades kehas mitmesuguseid biokeemilisi protsesse. Lisaks lipiidide taset langetavale toimele on statiinidel mitmeid pleiotroopseid toimeid, näiteks mõju endoteeli funktsioonile lämmastikoksiidi (NO) tootmise suurenemise kaudu, põletikuvastane toime, mida vahendab põletikuvastased tsütokiinid ja C-reaktiivne valk statiinide poolt, antiisheemiline ja antioksüdantne toime. Statiinid stabiliseerivad aterosklerootilist naastu, suurendades selle kollageenisisaldust ja inhibeerides metalloproteinaase. Samuti mõjutab statiinravi müokardi hüpertroofiat, fibroosi ja hemostaasisüsteemi. Statiinravi pleiotroopsed toimed hõlmavad immunosupressiivset toimet, mis takistab osteoporoosi arengut luud moodustava valgu kasvufaktori 2 tootmise, osteoblastide proliferatsiooni ja küpsemise suurendamise kaudu. Seega pakuvad statiinravi pleiotroopsed toimed teiste lipiidide taset langetavate ravimite ees eeliseid, kuna need on saadaval ja neid saab kasutada mitte ainult südame-veresoonkonna patoloogiate, vaid ka teiste haiguste ravis.

polümorbiidsus

pleiotroopne toime

1. Atroštšenko E.S. Statiinide pleiotroopsed toimed: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite toime uus aspekt // Medical News. - 2004. - nr 3.- S. 59-66.

2. Buldakova N.G. Statiinide roll südame-veresoonkonna haiguste ravis ja ennetamisel // Russian Medical Journal. Kardioloogia. - 2008. - nr 21. .- S.1449-1452.

3. Zadionchenko V.S., Shekhyan G.G., Alymov A.A. Statiinide koht südame isheemiatõvega patsientide ravis // Russian Medical Journal. Kardioloogia. Endokrinoloogia. - 2004. - nr 9. .- S. 36-42.

4. Nikitina N.M., Rebrov A.P. Statiinide koht reumatoidartriidiga patsientide kompleksravis // Consilium Medicum. - 2009. - nr 4. .- S. 76-86.

5. Kausik K. Ray, Christopher P. Cannon. Statiinide mitme lipiidist sõltumatu (pleiotroopse) toime potentsiaalne tähtsus ägedate koronaarsündroomide ravis. // Ameerika kardioloogiakolledži ajakiri. - 2005. - Vol. 46.- Lk 1425-1433

6. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Interleukiin-6 kontsentratsioon plasmas ja tulevase müokardiinfarkti oht ilmselt tervete meeste seas. // Tiraaž. - 2000. - Vol. 101. - nr 15. - 1767-1772.

7. Sager P.T., Melani L., Lipka L. Ezetimiibi ja simvastatiini koosmanustamise mõju kõrge tundlikkusega C-reaktiivsele valgule // Am J. Cardiol. - 2003. - Vol. 92. - nr 12. - 1414-1418.

8. Schonebeck U., eVaro N., Libby P. Lahustuv CD40L ja kardiovaskulaarne risk naistel. // Tiraaž. - 2001.-V. 104.-2266-2268.

9. Vishal Tandon, G Bano, V Khajuria, A Parihar, S Gupta. Statiinide pleiotroopsed toimed// Indian Journal of Pharmacology.- 2005. - Vol. 37. - nr 2. - P.77-85.

10. Wahre T., Yundestat A., Smith C. jt. Interleukiin-1 suurenenud ekspressioon koronaararterite haiguses koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite alareguleeriva toimega. // Tiraaž. - 2004. - Kd 109. - Nr 16. - 1966-1972.

Sissejuhatus. Mõiste "pleiotroopia" tähendab ravimi toimet mitmele sihtmärgile, käivitades kehas mitmesuguseid biokeemilisi protsesse; peamisest (ühest) sihtmärgist lähtuvate biokeemiliste ja patofüsioloogiliste protsesside lahknemine.

Meie uuringu eesmärk oli statiinravi pleiotroopse toime ja nende rolli uurimine polümorbiidsuse probleemi lahendamisel, samuti statiinide pleiotroopse toime klassifikatsiooni väljatöötamine.

Materjalid ja meetodid: perioodilise kirjanduse analüüs viimase 5 aasta jooksul, Interneti-allikad.

Tulemused ja arutlus

Statiinide mõju endoteeli funktsionaalsele seisundile

Viimastel aastatel on tõestatud statiinide positiivne mõju endoteeli funktsioonile ja arterite jäikusele. Statiinid taastavad endoteeli võime vasodilateeruda, suurendades NO (lämmastikoksiidi) tootmist endoteelis NO süntetaasi ekspressiooni suurendamise mehhanismi kaudu. See toime areneb nii statiinide lipiide normaliseeriva toime tulemusena kui ka sellest sõltumatult. Seega, aktiveerides proteiinkinaasi B (seriini/treoniini kinaasi akt) otse endoteelirakkudes, põhjustab eNOS-i (endoteliaalne NO süntaas) fosforüülimine simvastatiini määramisel NO tootmise suurenemist. Ühe peamise eNOS-i aktiveerimise blokaatori liigse inhibeerimise tulemus selle ensüümiga heterokompleksi, caveoliin-1 moodustumisega, on NO tootmise stimuleerimine, mis saavutatakse statiinide kasutamisel väga madalates kontsentratsioonides (0,01). nmol), st. palju väiksem kui vaja NO tootmiseks (10 nmol). Seega võib atorvastatiini seda toimet pidada lipiididest sõltumatuks ehk teisisõnu pleiotroopse toime ilminguks.

Üks peamisi otse endoteelis sünteesitavaid vasokonstriktoreid on peptiid endoteliin-1 (ET-1), mille sisaldus suureneb mitte ainult raske ateroskleroosi, vaid ka selle varases staadiumis, aga ka veresoonkonna talitlushäirete korral. koronaararterid.

Statiinide mõju põletikulistele teguritele

Ateroskleroosiga patsientidel tekivad teatud rakulised ja humoraalsed muutused. Suureneb tsütokiinide, ägeda faasi valkude, kasvufaktorite ja adhesioonimolekulide aktiivsus. On kindlaks tehtud, et peamine tegur, mis käivitab C-reaktiivse valgu (CRP) sünteesi hepatotsüütide poolt, on tsütokiinid, peamiselt interleukiin-6 (IL-6). Kuna CRP, interleukiinid ja adhesioonimolekulid on põletikumarkerid, võib nende taseme langust pidada positiivseks efektiks. CRP vähenemise mehhanismi statiinide mõjul uuritakse praegu aktiivselt. Statiinid vähendavad interleukiinide IL-1 perekonna ekspressiooni, millel on põletikku soodustav toime, ja tuumori nekroosifaktoriga TNF-L seotud lahustuva valgu (sCD40L) taset. Kõrge sCD40L tase on seotud kardiovaskulaarsete sündmuste kordumise suurenemisega. Samuti on teada statiinide põletikuvastane toime, näiteks nende toime leukotsüütide aktivatsioonile ja CRP taseme langus. On näidatud, et põletikku soodustavat tsütokiini kasvaja nekroosifaktorit, mis kahjustab endoteeli funktsiooni, saab statiinravi ajal makrofaagides inhibeerida.

Statiinide isheemiline toime

On tõendeid statiinide isheemilise toime kasuks. Statiinide kaitsva, isheemivastase toime näide on tõsiasi, et atorvastatiini suurte annuste (80 mg päevas) manustamine 24–96 tunni jooksul pärast ACS-i episoodi vähendas kardiovaskulaarsete sündmuste riski (“ lõpp-punktid), nagu surm, mittefataalne äge müokardiinfarkt (AMI), äkksurm, ägeda koronaarsündroomi (ACS) korduvate episoodide arv 16%, mis oli aluseks suuremahulistele koostööprojektidele AZ ( Aggrastat-to-zocor), PAEIT (pravastatiini või atorvastatiini hindamine ja infektsiooniravi) ja PACST (pravastatiin ägeda koronaarsündroomi uuringus).

Veelgi enam, loommudelitel ( in vivo) valdavas enamuses vaatlustest saadi ülalloetletud toimed, kasutades statiinide nii väikeseid annuseid, et need ei saa mõjutada lipiidide taset ega põhjusta HMG-CoA (3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-CoA) reduktaasi olulist pärssimist. . Seda “pettumust tekitavat” tõsiasja praktiseeriva kardioloogi positsioonilt hinnates võib tõdeda, et just see asjaolu viitab statiinide potentsiaalsele võimele tekitada erinevaid pleiotroopseid toimeid, mille kasutamise väljavaade võib olla äärmiselt oluline.

Statiinide antioksüdantne toime

Statiinide antioksüdantne toime on seotud vabade hapnikuradikaalide sünteesi vähenemisega. See viib oksüdeeritud LDL-i (madala tihedusega lipoproteiinide) moodustumise vähenemiseni ja seetõttu aeglustab kolesterooli kogunemist makrofaagidesse, pärsib vahurakkude teket, vähendab nende tsütotoksilisust, vähendab põletikuliste protsesside aktiivsust, mis ka pärsib aterogeneesi.

Mõjutamine statiinraviaterosklerootilise naastu rakulistel komponentidel,makrofaagide aktiveerimine, rakkude proliferatsioon ja apoptoos

Rebenemiseks ja pragunemiseks valmis ebastabiilset naastu iseloomustab asjaolu, et selle õhenenud kiud-muutunud kate (“kork”) sisaldab palju lipoproteiine, üksikuid SMC-sid (silelihasrakud) ja liigset arvu makrofaage. Viimased mängivad võtmerolli naastude ekstratsellulaarse maatriksi hävitamisel kas fagotsütoosi või proteolüütiliste ensüümide, näiteks maatriksi metalloproteinaaside (MMP) sekretsiooni teel. Statiinid stabiliseerivad aterosklerootilist naastu, suurendades selle kollageenisisaldust ja inhibeerides metalloproteinaase. Statiinid võivad mõjutada naastude koostist, blokeerides makrofaagide akumuleerumist monotsüütides või vähendades vaba kolesterooli (CS) sisaldust, samuti vähendades mevalonaadi ja selle kolesterooli esterdamise eest vastutavate derivaatide sünteesi.

Ateroskleroosi esialgseid ilminguid iseloomustab SMC-de proliferatsioon ja migratsioon. See protsess on patogeneetiline, määrates veresoonte kahjustuse progresseerumise operatsioonijärgse restenoosi ja venoosse siiriku oklusiooniga patsientidel.

On kindlaks tehtud, et fluvastatiiniga ravitud patsientide rakukultuuris täheldatakse kolesterooli sünteesi maksimaalset langust 1 tund pärast ravimi võtmist, SMC proliferatsiooni pärssimise maksimaalne toime aga 6 tunni pärast, s.o. statiini madala (mitte tipp) kontsentratsiooniga veres. Katse käigus leiti, et lipofiilsetel (atorvastatiin, simvastatiin ja lovastatiin) ja hüdrofiilsetel statiinidel (pravastatiin) on erinev mõju veresoonte SMC-de proliferatsioonile ja raku apoptoosile, mis võib olla tingitud nende erinevast võimest rakku tungida. Need andmed on kooskõlas tulemustega erinevate statiinide lõpliku mõju kohta unearteri neointimaalsele paksenemisele, mis on tingitud SMC proliferatsioonist küülikutel. Eelkõige on näidatud, et erinevalt pravastatiinist on lovastatiinil, simvastatiinil ja fluvastatiinil antiproliferatiivne toime ning tserivastatiinil on suurim mõju SMC proliferatsiooni protsessile, samas kui simvastatiinil, fluvastatiinil ja atorvastatiinil on vähem väljendunud toime; pravastatiinil on kõige väiksem toime. Kirjeldatud statiinide pleiotroopseid toimeid seoses apoptoosi ja rakkude proliferatsiooni protsessidega võib pidada potentsiaalselt kasulikuks ainult praktiseerivatele kardioloogidele, kuna selle toime kohta pole siiani kliinilist kinnitust.

Statiinide mõju müokardi hüpertroofiale

Paljud eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et statiinid võivad aidata kaasa südame hüpertroofia ja fibroosi regressioonile, mõjutades südamelihase remodelleerumise alguse ja progresseerumisega seotud mehhanisme, näiteks mõjutades signaalmolekule, mis kontrollivad kontraktiilsete valkude funktsiooni ja osalevad südame remodelleerumise protsessi, mõjutades kollageen I ja raske ahela surmaga lõppevaid müosiini ensüüme või vähendades anoksiaga seotud rakusisese Ca2+ akumulatsiooni mõju. Võimalik, et lisaks statiinide kiirele soodsale toimele koronaarveresoonte endoteeli düsfunktsioonile, mis on tihedalt seotud haiguse kulgu prognoosiga, mängib ägeda koronaarsündroomi korral olulist rolli ka selle kardioprotektiivne toime. atorvastatiini annustes (MIRACL, 2001).

Statiinid ja hemostaas

Statiinidega ravi varases staadiumis avaldub nende antitrombogeenne toime: fibrinolüüsi aktiveerimine, vere prokoagulatiivse aktiivsuse pärssimine. Ebastabiilse stenokardiaga patsientidel on näidatud statiinide positiivset mõju hemostaasile ja veresoonte seina vasoregulatoorsele võimele. Atorvastatiinravi ajal täheldati pärast 2-nädalast kasutamist trombotsüütide agregatsiooni olulist vähenemist. Atorvastatiinravi ajal vähenes fibrinogeeni tase 2–10% või selle taseme muutuste puudumine.

Mitmed uuringud on näidanud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite positiivset mõju fibrinolüüsi parameetritele. Pravastatiinravi ajal täheldati PAI-1 antigeeni taseme langust 26–56%. Sarnaseid toimeid on kirjeldatud lovastatiini, atorvastatiini, simvastatiini ja fluvastatiini puhul.

Statiinid ja aterosklerootiliste naastude vaskularisatsioon

Angiogenees paraneb kudede lokaalse hüpoksia tingimustes ja selle protsessi eesmärk on tõenäoliselt verevoolu taastamine isheemia tingimustes. Seega stimuleerivad stenokardiahood südame isheemiatõvega (südame isheemiatõve) patsientidel kollateraalse verevarustuse arengut. Teisest küljest täheldatakse angiogeneesi ka aterosklerootiliste naastude korral, millel on negatiivne mõju haiguse kulgemisele. Vere kõrgenenud kolesteroolitasemega patsientidel täheldatakse vaskulaarse endoteeli kasvufaktori sisalduse suurenemist vereseerumis, sõltumata ateroskleroosi esinemisest. Fluvastatiin põhjustab nii lipiidide taseme langust kui ka veresoonte endoteeli kasvufaktori sisalduse vähenemist. On tõsiasi, et veresoonte endoteeli kasvufaktori toomine loomadele toob kaasa aterosklerootiliste naastude kiirema suurenemise ning makrofaagide ja endoteelirakkude sisalduse suurenemise neis (Celletti F.L., Waugh J.M., 2001). Selles kontekstis on väga oluline teade, et simvastatiin pärsib selle faktori ekspressiooni koronaararterites ja see toime ei sõltu selle lipiidide taset langetavast toimest. Teine aterogeneesi tegur on maatriksi metalloproteinaasid, mis vastutavad rakuvälise proteolüüsi eest. Fluvastatiin, simvastatiin ja tserivastatiin inhibeerivad makrofaagide maatriksi metalloproteinaaside sekretsiooni. Need andmed näitavad, et statiinide inhibeeriv toime angiogeneesi protsessi üksikutele komponentidele võib avalduda antiangiogeenses toimes.

Statiinide immunosupressiivne toime

Seoses südameveresoonte opereeritavate koronaartõvega patsientide arvu kiire kasvuga on muutumas statiinide omadus takistada ateroskleroosi teket möödaviidud veresoontes, aga ka siirdatud südame arterites. järjest olulisemaks. Pärast südame siirdamist retsipientidele on kindlaks tehtud pärgarterite ateroskleroosi ebatavaliselt kiire progresseerumine.

Seoses alajäsemete ja vaagna luumurdude ennetamisega eakatel leiti, et simvastatiini ja lovastatiini võtmine vähendab luumurdude riski 45–71%, sealhulgas menopausijärgses eas naistel - 51%. See on tingitud statiinide võimest stimuleerida luumoodustava valgufaktori 2 tootmist osteoblastide proliferatsiooni ja küpsemise kasvuks, mis mitte ainult ei takista osteoporoosi teket, vaid soodustab ka luukoe teket.

Järeldus

Seega on kõige lootustandvam statiinide pleiotroopse toime edasine põhjalikum uurimine ja nende rakendamine kliinilises praktikas, mis võib viia polümorbiidsuse vähenemiseni.

Statiinide pleiotroopne toime

1. Mõju endoteeli funktsionaalsele seisundile.
2. Statiinide mõju põletikulistele teguritele.
3. Statiinide isheemiline toime.
4. Statiinide antioksüdantne toime.
5. Mõju aterosklerootilise naastu rakulistele komponentidele, makrofaagide aktivatsioonile, rakkude proliferatsioonile ja apoptoosile.
6. Statiinide mõju hemostaasile.
7. Statiinide mõju angiogeneesile.
8. Statiinide mõju müokardi hüpertroofiale.
9. Suurtes uuringutes tõestamata mõju:

• antiarütmiline toime;
• Alzheimeri tõve ja dementsuse progresseerumise aeglustamine;
• immunosupressiivne toime;
• vigastuste ennetamine.

Tulevikus võimaldab selle klassifikatsiooni kasutamine sihipärasemalt ja sihipärasemalt uurida statiinide pleiotroopseid toimeid ning edaspidi neid praktikas rakendada.

Arvustajad:

• Ilnitski A.N., meditsiiniteaduste doktor, Polotski Riikliku Ülikooli meditsiinilise rehabilitatsiooni osakonna professor, Novopolotsk.
• Pavlova T.V., meditsiiniteaduste doktor, professor, juhataja. Patoloogia osakond, Belgorod.

Bibliograafiline link

Fesenko E.V., Proštšajev K.I., Poljakov V.I. STATIINIRAAPI PLEIOTROOONILISED MÕJUD JA NENDE ROLL POLÜMORBIIDSUSE PROBLEEMIST ÜLETAMISEL. // Teaduse ja hariduse kaasaegsed probleemid. - 2012. - nr 2.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=5773 (juurdepääsu kuupäev: 30.01.2020). Juhime teie tähelepanu kirjastuse "Looduslooakadeemia" väljaantavatele ajakirjadele