Statini za snižavanje kolesterola: odaberite i upoznajte se s njima. Kontraindikacije, nuspojave statina Učinak statina doseže svoj maksimum nakon

Uvod……………………………………………………………………………………3

1. Mehanizam djelovanja statina………………………………………………………5

2. Opća načela za upotrebu statina…………………………………..........6

3. Farmakološki učinci statina…………………………………...6

4. Farmakokinetika i farmakodinamika statina………………………………8

5. Polimorfizam gena……………………………………………………………….13

5.1. Polimorfizam gena odgovornih za farmakokinetiku statina……..13

5.2. Polimorfizam gena odgovornih za farmakodinamiku statina…….18

5.3. Polimorfizam gena uključenih u patogenezu ateroskleroze…………19

6. Mjesto statina u terapiji…………………………………………………...20

7. Imenovanje i doziranje statina………………………………………………..23

8. Kontraindikacije………………………………………..23

9. Interakcije statina s lijekovima…………………………………..24

Zaključak……………………………………………………………………………….27

Reference……………………………………………………………………28

Uvod

Statini su inhibitori HMG-CoA reduktaze, najučinkovitije i dobro proučene skupine lijekova za snižavanje lipida, koji reverzibilno inhibiraju aktivnost ključnog enzima biosinteze kolesterola (CS) u ljudi.

Statini su glavni lijekovi u liječenju hiperlipoproteinemija tipa IIa, IIb, III.

Rezultati kontroliranih kliničkih ispitivanja statina pokazuju da ovi lijekovi imaju učinak snižavanja lipida, smanjuju kardiovaskularni i ukupni mortalitet, poboljšavaju kvalitetu života i prognozu bolesnika. ishemijska bolest srce (IHD) i ateroskleroza.

Lijekovi ove skupine radikalno su promijenili pristup primarnoj i sekundarnoj prevenciji koronarne arterijske bolesti i drugih aterosklerotskih vaskularnih lezija, gurajući u pozadinu tradicionalne lijekove za snižavanje lipida: nikotinsku kiselinu, fibrate, smole za anionsku izmjenu.

Međutim, nisu svi pacijenti koriste ove lijekove je učinkovit. Istodobno, postoje bolesnici kod kojih ti lijekovi izazivaju nuspojave (nuspojave), prvenstveno na jetri, pa njihova primjena u ovoj kategoriji bolesnika postaje ograničena.

U suvremenim uvjetima primjenom statina dokazana je mogućnost stabilizacije i preokreta razvoja aterosklerotskih plakova u koronarnim arterijama, smanjenja njihove sklonosti pucanju, poboljšanja endotelne funkcije i suzbijanja staničnih upalnih reakcija. Statini pozitivno utječu na niz pokazatelja koji određuju sklonost stvaranju krvnih ugrušaka - viskoznost krvi, agregaciju trombocita i eritrocita, koncentraciju fibrinogena.

Rezultati kliničkih ispitivanja statina posljednjih godina pokazali su njihovu učinkovitost i sigurnost u bolesnika s arterijskom hipertenzijom, dijabetes melitusom tipa 2 i akutnim koronarnim sindromom.

Mehanizam djelovanja statina

Statini su inhibitori enzima HMG-CoA reduktaze, ključnog enzima u sintezi kolesterola. Kao posljedica smanjenja unutarstaničnog sadržaja kolesterola, stanica jetre povećava broj membranskih receptora za LDL na svojoj površini, koji vežu i uklanjaju LDL iz krvotoka, smanjujući tako njegovu koncentraciju u krvi.

Jedan od dijelova molekule statina (laktonski prsten) po strukturi je sličan dijelu enzima HMG-CoA reduktaze. Prema principu kompetitivnog antagonizma, molekula statina veže se na dio receptora koenzima (koenzima) A na koji je ovaj enzim vezan.

Drugi dio molekule statina inhibira pretvorbu hidrometilglutarata u mevalonat, međutvar u sintezi molekule kolesterola.

Inhibicija aktivnosti HMG-CoA reduktaze dovodi do niza uzastopnih reakcija, uslijed čega se smanjuje unutarstanični sadržaj kolesterola i ubrzava katabolizam LDL kolesterola.

Uz učinak snižavanja lipida, statini imaju pleiotropne (nelipidne) učinke, tj. poboljšavaju funkciju endotela, smanjuju sadržaj C-reaktivnog proteina, inhibiraju agregaciju trombocita, proliferativnu aktivnost glatkih mišićnih stanica i imaju niz drugih svojstava, čiji mehanizam nije dobro shvaćen. O nelipidnim učincima statina detaljnije se govori u 3. poglavlju.

Opća načela za primjenu statina

Statini smanjuju LDL kolesterol za 20-60%, trigliceride za 10-40% i povećavaju HDL kolesterol za 5-15%.

Dugotrajna primjena statina, najmanje 5 godina, smanjuje učestalost smrti od koronarne arterijske bolesti i dr. kardiovaskularne bolesti za 25-40%.

Maksimalni učinak snižavanja lipida javlja se nakon 2-3 tjedna od početka liječenja, međutim, rezultati terapije za smanjenje kardiovaskularnih komplikacija počinju se pojavljivati tek nakon 6-9 mjeseci od početka liječenja.

Ozbiljnost učinka ovisi o dnevnoj dozi lijekova. Vjeruje se da svako udvostručenje dnevne doze statina prati dodatno smanjenje LDL kolesterola za 6-7%.

Doza se povećava svaka 4 tjedna ako se ne postigne željeni sadržaj kolesterola.

Određivanje maksimalne dnevne doze statina obično se pribjegava u slučajevima visoke razine kolesterola, uglavnom u bolesnika s obiteljskom hiperkolesterolemijom, ne zaboravljajući da je uzimanje visoke doze statina opasno zbog češćeg razvoja ozbiljnih nuspojave(hiperfermentemija, miopatija, rabdomioliza).

Uz smanjenje LDL kolesterola manje od 2,6 mmol / l (100 mg / dl), doza se smanjuje.

Potporna terapija provodi se dugo, godinama, pod kontrolom metabolizma lipida.

Farmakološki učinci statina

Statini imaju i lipidne i nelipidne učinke.

Učinak snižavanja lipida povezan je sa smanjenjem sadržaja ukupnog kolesterola zbog LDL kolesterola. Ovisno o dozi, statini smanjuju sadržaj na 65% (rosuvastatin u dozi od 80 mg / dan). Učinak statina na LDL-C ovisi o dozi, ali taj odnos nije linearan, već eksponencijalan. Svako udvostručenje doze statina rezultira dodatnim smanjenjem LDL kolesterola od 6% ("pravilo šest").

Učinkovitost različitih statina u smanjenju sadržaja LDL kolesterola je različita. Kada se koriste visoke doze (do 80 mg / dan), učinci na smanjenje sadržaja LDL kolesterola u različitim statinima (atorvastatin i simvastatin, atorvastatin i fluvastatin) postaju slični.

Učinak statina na razinu triglicerida i kolesterola lipoproteina visoke gustoće (HDL) ovisi o njihovim početnim vrijednostima i, očito, ne ovisi o dozi.

Primjena statina kod umjerene hipertrigliceridemije opravdana je ako sadržaj triglicerida (TG) ne prelazi 4,4 mmol/l. U tom slučaju moguće je postići smanjenje razine triglicerida za oko 1/3 početnih vrijednosti. S teškom hipertrigliceridemijom (sadržaj triglicerida veći od 10 mmol / l), liječenje statinima opravdano je samo u kombinaciji s fibratima ili nikotinskom kiselinom.

Učinak statina na razine HDL kolesterola još nije u potpunosti razjašnjen. Kod primjene statina moguće je povećanje sadržaja HDL kolesterola za 6-10%.

Jedan novi statin, oblik fluvastatina s produljenim otpuštanjem, može povećati HDL-C za 20%.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze praktički ne utječu na sadržaj fibrinogena i lipoproteina a (LP-a), koji se smatraju dodatnim čimbenicima rizika za aterosklerozu.

Nelipidni učinci statina:

Smanjena aktivnost medijatora upale i proaterogenih medijatora: inhibitor aktivatora plazminogena tip 1 (ICAM-1), molekula vaskularne adhezije tip I (VCAM-1), protein hemoatraktanta monocita (MCP-1), interleukin-8, CD 40L, tkivni faktor, smanjena migracija i proliferacija glatkih mišićnih stanica.

Antioksidativna svojstva (smanjenje sposobnosti oksidacije fosfolipida i LDL-a).

Poboljšanje funkcije endotela (povećanje vazodilatacije ovisne o endotelu i sinteze dušikovog oksida).

Imunomodulirajuća svojstva (povećanje broja T-limfocita).

Smanjena proizvodnja faktora nekroze tumora.

Povećana mineralizacija kostiju.

Smanjenje litogenosti žuči.

· Trenutno je u tijeku rad na proučavanju učinka statina na krvni tlak i antikancerogeno djelovanje.

Pretpostavlja se da pleiotropni učinci statina nisu povezani s njihovim učinkom na snižavanje lipida.

Glavne nuspojave statina su bolovi u mišićima, umor, oštećenje jetre, probavni poremećaji, visoka razina šećera u krvi i rizik od dijabetesa tipa 2. Manje poznati, ali česti problemi kod ljudi koji uzimaju statine su poremećaji pamćenja i razmišljanja, slični demenciji. Nuspojave tableta za kolesterol zabrinjavaju ljude koji ih uzimaju. Postoje sumnje da farmaceutske tvrtke pokušavaju umanjiti učestalost problema sa svojim lijekovima.

Nuspojave statina: detaljan članak

Povećani rizik od nuspojava statina postoji kod ljudi koji:

uzimanje više lijekova za kolesterol u isto vrijeme (ne činite to!);
stariji od 65 godina;
pate od bolesti bubrega ili jetre;
piti puno alkohola.

Ispijanje puno alkohola je više od dva pića dnevno za muškarce mlađe od 65 godina. Za muškarce starije od 65 godina, kao i za sve žene, nije dopušteno više od jedne porcije alkohola dnevno. Jedna porcija alkohola je 10-15 grama čistog alkohola. Jedna limenka piva od 0,33 l, jedna čaša vina ili čaša žestokog pića od 40 stupnjeva. Ako pijete više alkohola nego što je gore navedeno, ne biste se trebali liječiti statinima kako biste izbjegli probleme s jetrom. Razgovarajte o tome sa svojim liječnikom.

Statini najnovije generacije: rosuvastatin

Ako imate visok rizik od srčanog i moždanog udara, trebali biste uzimati statine, unatoč mogućim nuspojavama. Visoko rizični pacijenti su pacijenti s hipertenzijom, šećernom bolešću, koronarnom bolesti srca, aterosklerozom donjih ekstremiteta, kao i osobe koje su podvrgnute stentiranju ili operaciji koronarne premosnice. Trebali bi prestati s primjenom statina samo ako nuspojave postanu nepodnošljive. Jer nikakvi drugi lijekovi i dodaci prehrani ne mogu značajno smanjiti rizik od kardiovaskularne katastrofe i produžiti život.

Bolovi u mišićima i zglobovima	Najčešća nuspojava. Problemi s mišićima mogu biti blaga nelagoda ili dovoljno jaki da ometaju vaš svakodnevni život. Na primjer, postat će teško penjati se stepenicama ili čak hodati.
Rabdomioliza	Uništavanje mišićnog tkiva, zbog čega tvari koje oštećuju bubrege ulaze u krvotok. Pacijent osjeća akutnu bol i simptome zatajenja bubrega. Smrtonosna, ali izuzetno rijetka nuspojava.
Oštećenje jetre	Uzimanje statina može uzrokovati lošije rezultate krvnih pretraga za ALT, AST i druge jetrene enzime. Ali to ne znači da je jetra pokvarena. Tipično, pacijenti ne osjećaju nikakve simptome. Nema potrebe prestati uzimati lijekove. Godine 2012. američko Ministarstvo zdravstva (FDA) izvijestilo je da je opasnost od statina za jetru manja nego što se prije mislilo.
Probavni poremećaji	Uzimanje statina može izazvati mučninu, nadutost, proljev ili zatvor. Zapravo, to se rijetko događa. Ali statini mogu pogoršati probavne smetnje koje je pacijent već imao prije početka liječenja lijekovima za kolesterol. Pokušajte uzeti lijek navečer s hranom.
Povećanje šećera u krvi	Statini povećavaju šećer u krvi i povećavaju otpornost na inzulin. Ljudi koji su predisponirani za dijabetes tipa 2 imaju povećan rizik od razvoja bolesti. Vrijedno je brinuti se za pacijente s metaboličkim sindromom - prekomjernom težinom, hipertenzijom, lošim krvnim testovima za kolesterol i trigliceride. Međutim, možete poduzeti preventivne mjere i ne prestati uzimati statine.
Poremećaji mišljenja i pamćenja	Farmaceutske tvrtke se prave da te nuspojave tableta za kolesterol ne postoje. Zapravo, vrlo su česti i stvaraju brojne probleme pacijentima i njihovoj rodbini. Na primjer, pacijent može zaboraviti kamo je išao i tko je uopće. Mogući su propusti u pamćenju nedavnih događaja.

Prilikom odabira i prilagođavanja doze statina, morate se manje usredotočiti na "loš" i "dobar" kolesterol, a više na. Glavni cilj uzimanja lijekova nije smanjenje "lošeg" kolesterola, već gašenje kronične usporene upale. Pogledajte video kako biste saznali trebate li uzimati ove lijekove ili ne.

Detaljno o upalnoj prirodi kardiovaskularnih bolesti pročitajte u članku "". Pogledajte kako se rezultati krvnih pretraga za C-reaktivni protein mijenjaju pod utjecajem statina. Možda ćete otkriti da vam je dovoljna minimalna doza ovih lijekova. A što je niža doza, manji je rizik od nuspojava.

Detaljne informacije o lijekovima:

Kako spriječiti nuspojave statina

Ako ste zabrinuti zbog slabosti mišića, tada se može dodati još 1-2 grama koenzima Q10. Dnevna doza ovog lijeka može se podijeliti u 2 doze, uvijek na prazan želudac.

Bolovi u mišićima uzrokovani statinima ne mogu se kontrolirati nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Pokušajte više ne uzimati ibuprofen, acetaminofen (paracetamol) i druge nesteroidne protuupalne lijekove. Od nuspojava statina, oni neće pomoći, a oni će stvoriti dodatno opterećenje na jetri.

Učinkoviti suplementi koenzima Q10 iz SAD-a, po optimalnoj cijeni:

- s ekstraktom gloga
Japanski koenzim Q10 Prepakirani Doctors' Best - najbolja vrijednost za novac
- Japanski proizvod, najkvalitetniji

Kako naručiti Q10 i druge suplemente iz SAD-a na iHerbu - ili . Instrukcije na ruskom.

Može biti teško odrediti koji su to neugodni simptomi koje osjećate. Jesu li to nuspojave statina ili prirodni poremećaji starenja? Da biste to shvatili, morat ćete, u dogovoru s liječnikom, napraviti pauzu od 10-14 dana u uzimanju lijeka. Procijenite koliko se drugačije osjećate kada uzimate statine i kada ih ne uzimate. Zapravo, problemi s mišićima i zglobovima u većini su slučajeva uzrokovani sjedilačkim načinom života, a lijekovi s tim nemaju nikakve veze. Nažalost, umjesto da se pokrenu, oboljeli se radije žale na nuspojave tableta koje im je zli doktor prepisao.

Pokušajte prijeći s jednog statina na drugi, strogo prema savjetu liječnika. Moguće je da je vjerojatnost da će atorvastatin i rosuvastatin uzrokovati nuspojave manje od simvastatina. Ovi lijekovi rijetko imaju negativne interakcije s drugim lijekovima. Nemojte sami mijenjati lijek koji uzimate! Provjerite sa svojim liječnikom. Nekim pacijentima koji prijeđu na atorvastatin ili rosuvastatin ne bude bolje, nego gore nego kad su uzimali simvastatin.

Pripravci atorvastatina: upute za uporabu

Pažljivo pročitajte informacije o interakciji statina koji vam je propisan s drugim lijekovima. Problema može biti s tabletama za krvni tlak, poremećajima srčanog ritma, antibioticima, antimikoticima, antidepresivima, imunosupresivima i mnogim drugim lijekovima. Obavijestite svog liječnika o svim lijekovima, dodacima prehrani i biljkama koje uzimate prije nego što vam prepiše statin. Manje je vjerojatno da će rosuvastatin uzrokovati probleme međudjelovanja lijekova od statina prethodne generacije. Razgovarajte sa svojim liječnikom.

Osim statina, postoje i druge tablete koje snižavaju kolesterol u krvi. To su sekvestranti žučne kiseline, fibrati, inhibitori apsorpcije kolesterola u crijevima (ezetimib). Oni ne smanjuju rizik od srčanog, moždanog udara i smrti iz svih razloga, stoga ih nemojte uzimati čak ni ako vam liječnik tako kaže. Ako imate povišene trigliceride u krvi, nemojte uzimati fibrate, već prijeđite na. Trigliceridi će se vratiti u normalu za nekoliko dana. Nemojte uzimati druge lijekove za kolesterol u kombinaciji sa statinima.

Također pogledajte video "Statini za kolesterol: Informacije za pacijente".

Kako normalizirati kolesterol bez statina

Statini se često propisuju osobama koje imaju visok kolesterol, ali nemaju druge čimbenike rizika za srčane bolesti. Za te će pacijente nuspojave statina nadmašiti moguće dobrobiti. Da biste normalizirali kolesterol bez štetnih lijekova, prijeđite na dijetu s malo ugljikohidrata i slijedite ostale korake navedene u članku "".

Pažljivije pazite na svoj nego na kolesterol. Budući da su C-reaktivni protein i drugi markeri upale jaki prediktori rizika od srčanog i moždanog udara, a kolesterol često laže. Polovica kardiovaskularnih nesreća događa se ljudima koji imaju normalan kolesterol u krvi. Statini ne samo da normaliziraju kolesterol, već i smanjuju kroničnu usporenu upalu. Mnogi stručnjaci smatraju da je to njihov glavni terapeutski učinak.

Gore navedeno objašnjava zašto pacijenti s visokim kardiovaskularnim rizikom trebaju uzimati statine. Opisuje kako odrediti je li vaš rizik visok ili nizak. Statini se ne smatraju glavnim lijekom, već samo komplementarom zdravoj prehrani i tjelesnoj aktivnosti. Čak i ako ste počeli uzimati ove tablete, nitko ne otkazuje potrebu za vođenjem zdravog načina života.

Često postavljana pitanja i odgovori

Mogu li statini uzrokovati tjeskobu, depresiju, mutno razmišljanje?

Da, svi simptomi koje ste naveli mogu biti nuspojave lijekova koji normaliziraju kolesterol u krvi. Gornji članak govori kako shvatiti što vam se dogodilo - poremećaji povezani sa starenjem ili nuspojave lijekova.

Uzimam tablete za kolesterol 7 godina nakon srčanog udara. Nedavno sam zabrinut zbog pogoršanja pamćenja nedavnih događaja. Što uraditi?

Proučite odjeljak ovog članka "Kako normalizirati kolesterol bez statina" i učinite ono što piše. U najmanju ruku, možete smanjiti dozu lijekova ili ih čak potpuno napustiti. Ako ste imali srčani udar, postoji veliki rizik od ponovnog srčanog udara. To znači da prestanak uzimanja statina treba biti učinjen samo u krajnjem slučaju.

Brine me što imam težinu u nogama, otekline, otežano disanje, teško se penjati stepenicama. Jesu li to nuspojave statina?

Da, svi simptomi koje ste naveli mogu biti nuspojave statina. Pitanje vas navodi na sumnju da razvijate zatajenje srca. Statini ga mogu pogoršati jer troše koenzim Q10, tvar uključenu u proizvodnju energije u srcu. Učite i radite ono što piše. Otkažite statine samo u dogovoru sa svojim liječnikom, koji će za vas procijeniti omjer koristi i štete od ovih tableta.

Mogu li statini izazvati grčeve u nogama?

Uglavnom, mogu. No, razlog je nedostatak magnezija u tijelu. Za svaki slučaj, napravite pretrage krvi i urina da provjerite rade li vaši bubrezi dobro. Ako je s bubrezima sve u redu, onda uzmite velike doze za grčeve u nogama. Trebate ove tablete u dozama navedenim na stranici, a ne u malim dozama za koje ih liječnici obično propisuju.

Mogu li statini uzrokovati niske razine testosterona kod muškaraca?

Mogu jer se testosteron proizvodi od kolesterola. A vi to niste znali? Pa, moraš...

Proučite odjeljak "Kako normalizirati kolesterol bez statina" i učinite ono što piše. Pokušajte smanjiti dozu statina. Pronađite pametnog urologa i razgovarajte s njim o tome kako povećati razinu testosterona. Ovo se može pokazati kao učinkovita mjera, ali samo prema preporuci liječnika, bez fanatizma, bez samoliječenja. Pokušajte podići testosteron u krvi do sredine normalnog raspona. To može poboljšati ne samo vaš osobni život, već i razinu kolesterola i smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti. Ni u kojem slučaju nemojte koristiti "underground" proizvode koji se prodaju u sex shopovima.

Statini, posebno dizajnirani za liječenje snižavanja lipida, daleko su nadmašili svoju izvornu upotrebu zbog velikog broja pleiotropnih učinaka. Koncept "pleiotropije" podrazumijeva: učinak lijeka na nekoliko ciljeva, pokrećući različite biokemijske procese u tijelu. Osim učinaka na snižavanje lipida, statini imaju niz pleiotropnih učinaka, kao što je učinak na endotelnu funkciju kroz povećanje proizvodnje dušikovog oksida (NO), protuupalni učinak, koji je posredovan smanjenjem proizvodnje proupalne citokine i C-reaktivni protein statinima, antiishemijski i antioksidativni učinak. Statini stabiliziraju aterosklerotski plak povećavajući njegov sadržaj kolagena i inhibirajući metaloproteinaze. Također, terapija statinima utječe na hipertrofiju miokarda, fibrozu i sustav hemostaze. Pleiotropni učinci terapije statinima uključuju imunosupresivno djelovanje, sprječavanje razvoja osteoporoze povećanjem proizvodnje proteina faktora rasta 2 koji stvara kosti, proliferaciju i sazrijevanje osteoblasta. Dakle, pleiotropni učinci terapije statinima nude prednosti u odnosu na druge lijekove za snižavanje lipida, jer su dostupni i mogu se koristiti ne samo u liječenju kardiovaskularne patologije, već iu drugim bolestima.

polimorbiditet

pleiotropni učinak

1. Atroščenko E.S. Pleiotropni učinci statina: novi aspekt djelovanja inhibitora HMG-CoA reduktaze // Medicinske vijesti. - 2004. - br. 3.- S. 59-66.

2. Buldakova N.G. Uloga statina u liječenju i prevenciji kardiovaskularnih bolesti // Russian Medical Journal. Kardiologija. - 2008. - Broj 21. .- S.1449-1452.

3. Zadionchenko V.S., Shekhyan G.G., Alymov A.A. Mjesto statina u liječenju bolesnika s koronarnom bolešću srca // Russian Medical Journal. Kardiologija. Endokrinologija. - 2004. - Broj 9. .- S. 36-42.

4. Nikitina N.M., Rebrov A.P. Mjesto statina u kompleksnoj terapiji bolesnika s reumatoidnim artritisom // Consilium Medicum. - 2009. - Broj 4. .- S. 76-86.

5. Kausik K. Ray, Christopher P. Cannon. Potencijalna važnost višestrukih (pleiotropnih) učinaka statina neovisnih o lipidima u liječenju akutnih koronarnih sindroma. // Journal of the American College of Cardiology. - 2005. - Vol. 46.- Str. 1425-1433

6. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Koncentracija interleukina-6 u plazmi i rizik od budućeg infarkta miokarda kod naizgled zdravih muškaraca. // Cirkulacija. - 2000. - Vol. 101. - Broj 15. - 1767-1772.

7. Sager P.T., Melani L., Lipka L. Učinak istodobne primjene ezetimiba i simvastatina na C-reaktivni protein visoke osjetljivosti // Am J. Cardiol. - 2003. - Vol. 92. - Broj 12. - 1414-1418.

8. Schonebeck U., eVaro N., Libby P. Topljivi CD40L i kardiovaskularni rizik kod žena. // Cirkulacija. - 2001.-V. 104.-2266-2268.

9. Vishal Tandon, G. Bano, V. Khajuria, A. Parihar, S. Gupta. Pleiotropni učinci statina// Indian Journal of Pharmacology.- 2005. - Vol. 37. - Broj 2. - Str.77-85.

10. Wahre T., Yundestat A., Smith C., et al. Povećana ekspresija interleukina-1 u koronarnoj arterijskoj bolesti s regulacijskim učincima inhibitora HMG-CoA reduktaze. // Cirkulacija. - 2004. - Vol 109. - Broj 16. - 1966-1972.

Uvod. Koncept "pleiotropije" podrazumijeva učinak lijeka na nekoliko ciljeva, pokrećući različite biokemijske procese u tijelu; divergencija biokemijskih i patofizioloških procesa koji proizlaze iz glavnog (jednog) cilja.

Cilj našeg istraživanja bio je proučavanje pleiotropnih učinaka terapije statinima i njihove uloge u prevladavanju problema polimorbiditeta, kao i izrada klasifikacije pleiotropnih učinaka statina.

Materijal i metode: analiza periodične literature u posljednjih 5 godina, internetski izvori.

Rezultati i rasprava

Učinak statina na funkcionalno stanje endotela

Posljednjih godina dokazan je pozitivan učinak statina na endotelnu funkciju i krutost arterija. Statini obnavljaju sposobnost endotela da vazodilatira povećanjem proizvodnje NO (dušikov oksid) u endotelu putem mehanizma pojačavanja ekspresije NO sintetaze. Taj se učinak razvija kao rezultat djelovanja statina na normalizaciju lipida i neovisno o njemu. Stoga, aktivacijom protein kinaze B (serin/treonin kinaza Act) izravno u endotelnim stanicama, fosforilacija eNOS (endotelne NO sintaze) uzrokuje povećanje proizvodnje NO kada se propisuje simvastatin. Rezultat inhibicije viška jednog od glavnih blokatora aktivacije eNOS stvaranjem heterokompleksa s ovim enzimom, kaveolina-1, je stimulacija proizvodnje NO, što se postiže primjenom statina u vrlo niskim koncentracijama (0,01 nmol), tj. mnogo manji od potrebnog za proizvodnju NO (10 nmol). Stoga se ovo djelovanje atorvastatina može smatrati neovisnim o lipidima, drugim riječima, kao manifestacija pleiotropnog učinka.

Jedan od glavnih vazokonstriktora koji se sintetizira izravno u endotelu je peptid endotelin-1 (ET-1), čiji je sadržaj povećan ne samo u teškoj aterosklerozi, već iu njezinim ranim fazama, kao iu prisutnosti disfunkcije koronarne arterije.

Učinak statina na čimbenike upale

U bolesnika s aterosklerozom dolazi do određenih staničnih i humoralnih promjena. Povećava se aktivnost citokina, proteina akutne faze, faktora rasta i adhezijskih molekula. Utvrđeno je da su glavni čimbenik pokretanja sinteze C-reaktivnog proteina (CRP) u hepatocitima citokini, prvenstveno interleukin-6 (IL-6). Budući da su CRP, interleukini i adhezijske molekule upalni markeri, smanjenje njihove razine može se smatrati pozitivnim učinkom. Mehanizam smanjenja CRP pod utjecajem statina trenutno se aktivno proučava. Statini smanjuju ekspresiju IL-1 obitelji interleukina, koji imaju proupalno djelovanje, smanjuju razinu topljivog proteina (sCD40L) povezanog s faktorom nekroze tumora TNF-L. Visoka razina sCD40L povezana je s povećanom stopom ponavljanja kardiovaskularnih događaja. Poznati su i protuupalni učinci statina, kao što je njihov učinak na aktivaciju leukocita i smanjenje razine CRP-a. Pokazalo se da se proupalni citokin faktor tumorske nekroze, koji oštećuje endotelnu funkciju, može inhibirati u makrofagima tijekom terapije statinima.

Antiishemijski učinak statina

Postoje dokazi koji govore u prilog antiishemičnom učinku statina. Primjer zaštitnog, antiishemijskog učinka statina je činjenica da je primjena visokih doza atorvastatina (80 mg/dan) unutar vremenskog intervala od 24-96 sati nakon epizode ACS-a smanjila rizik od kardiovaskularnih događaja (“ krajnje točke”) kao što su smrt, nefatalni akutni infarkt miokarda (AIM), iznenadna smrt, broj ponovljenih epizoda akutnog koronarnog sindroma (AKS), za 16%, što je poslužilo kao osnova za kooperativne velike projekte AZ ( Aggrastat-to-zocor), PAEIT (Pravastatin ili Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy ) i PACST (Pravastatin in Acute Coronary Syndromes Trial).

Štoviše, u životinjskim modelima ( in vivo) u velikoj većini opažanja, gore navedeni učinci postignuti su korištenjem tako niskih doza statina da ne mogu utjecati na razine lipida ili nisu u stanju uzrokovati značajnu inhibiciju HMG-CoA (3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA) reduktaze . Procjenjujući ovu "razočaravajuću" činjenicu s pozicije kardiologa, može se primijetiti da upravo ta činjenica ukazuje na potencijalnu sposobnost statina da izazovu različite pleiotropne učinke, čija bi mogućnost korištenja mogla biti iznimno važna.

Antioksidativni učinak statina

Antioksidativni učinak statina povezan je sa smanjenjem sinteze slobodnih kisikovih radikala. To dovodi do smanjenja stvaranja oksidiranog LDL-a (lipoproteina niske gustoće), pa stoga usporava nakupljanje kolesterola u makrofagima, inhibira stvaranje pjenastih stanica, smanjuje njihovu citotoksičnost, smanjuje razinu aktivnosti upalnih procesa, što također inhibira aterogenezu.

Utjecaj terapija statinimana stanične komponente aterosklerotskog plaka,aktivacija makrofaga, proliferacija stanica i apoptoza

Nestabilan plak, spreman za pucanje i pucanje, karakterizira činjenica da njegova istanjena fibrozno-promijenjena ovojnica („kapa“) sadrži mnogo lipoproteina, pojedinačne SMC (stanice glatkih mišića) i preveliki broj makrofaga. Potonji igraju ključnu ulogu u uništavanju izvanstaničnog matriksa plaka bilo fagocitozom ili izlučivanjem proteolitičkih enzima kao što su matrične metaloproteinaze (MMP). Statini stabiliziraju aterosklerotski plak povećavajući njegov sadržaj kolagena i inhibirajući metaloproteinaze. Statini mogu utjecati na sastav plaka blokiranjem nakupljanja makrofaga u monocitima ili smanjenjem sadržaja slobodnog kolesterola (CS), kao i smanjenjem sinteze mevalonata i njegovih derivata odgovornih za esterifikaciju kolesterola.

Početne manifestacije ateroskleroze karakterizirane su proliferacijom i migracijom SMC. Ovaj proces je patogenetski, determinirajući u smislu progresije vaskularnog oštećenja u bolesnika s postoperativnom restenozom i okluzijom venskih transplantata.

Utvrđeno je da se maksimalno smanjenje sinteze kolesterola u staničnoj kulturi bolesnika liječenih fluvastatinom opaža 1 sat nakon uzimanja lijeka, dok se maksimalni učinak inhibicije proliferacije SMC opaža nakon 6 sati, tj. s niskom (ne vršnom) koncentracijom statina u krvi. Eksperimentom je utvrđeno da lipofilni (atorvastatin, simvastatin i lovastatin) i hidrofilni statini (pravastatin) imaju različite učinke na proliferaciju vaskularnih SMC i staničnu apoptozu, što može biti posljedica njihove različite sposobnosti prodiranja u stanicu. Ovi podaci su u skladu s rezultatima o konačnom učinku različitih statina na neointimalno zadebljanje karotidne arterije zbog proliferacije SMC u kunića. Posebno se pokazalo da lovastatin, simvastatin i fluvastatin, za razliku od pravastatina, imaju antiproliferativno djelovanje, pri čemu najveći učinak na proces proliferacije SMC ima cerivastatin, dok simvastatin, fluvastatin i atorvastatin imaju manje izražen učinak; pravastatin ima najmanji učinak. Opisani pleiotropni učinci statina u odnosu na procese apoptoze i stanične proliferacije mogu se smatrati samo potencijalno korisnim za kardiologe praktičare, budući da za sada nema kliničke potvrde ovog djelovanja.

Učinak statina na hipertrofiju miokarda

Mnoge eksperimentalne studije pokazale su da statini mogu pridonijeti regresiji srčane hipertrofije i fibroze utječući na mehanizme koji su uključeni u početak i napredovanje remodeliranja srčanog mišića, na primjer, utječući na signalne molekule koje kontroliraju funkciju kontraktilnih proteina i uključene su u proces remodeliranja srca, utječući na kolagen I kao i na fatalne enzime miozina teškog lanca, ili smanjujući učinak intracelularnog nakupljanja Ca2+ povezanog s anoksijom. Moguće je da uz brzi povoljan učinak statina na endotelnu disfunkciju koronarnih žila, koji je usko povezan s prognozom tijeka, kod akutnog koronarnog sindroma važnu ulogu u pozitivnom učinku velikih krvnih žila ima njegov kardioprotektivni učinak. doze atorvastatina (MIRACL, 2001).

Statini i hemostaza

U ranim fazama liječenja statinima očituje se njihova antitrombogena aktivnost: aktivacija fibrinolize, supresija prokoagulacijske aktivnosti krvi. Pokazan je pozitivan učinak statina na hemostazu i vazoregulatornu sposobnost vaskularne stijenke u bolesnika s nestabilnom anginom. Tijekom terapije atorvastatinom uočeno je značajno smanjenje agregacije trombocita nakon 2 tjedna njegove primjene. Došlo je do smanjenja razine fibrinogena za 2-10% tijekom terapije atorvastatinom ili odsutnosti promjena u njegovoj razini.

Niz studija pokazalo je pozitivne učinke inhibitora HMG-CoA reduktaze na parametre fibrinolize. Tijekom terapije pravastatinom zabilježeno je smanjenje razine antigena PAI-1 za 26-56%. Slični učinci opisani su za lovastatin, atorvastatin, simvastatin i fluvastatin.

Statini i vaskularizacija aterosklerotskog plaka

Angiogeneza je pojačana u uvjetima lokalne hipoksije tkiva, a ovaj proces je vjerojatno usmjeren na obnavljanje protoka krvi u uvjetima ishemije. Dakle, u bolesnika s koronarnom bolešću srca (ishemična bolest srca), napadi angine stimuliraju razvoj kolateralne opskrbe krvlju. S druge strane, uočena je i angiogeneza u aterosklerotskim plakovima, što negativno utječe na tijek bolesti. Povećanje sadržaja faktora rasta vaskularnog endotela u krvnom serumu uočeno je u bolesnika s povišenom razinom kolesterola u krvi, neovisno o prisutnosti ateroskleroze. Fluvastatin dovodi i do smanjenja razine lipida i do smanjenja sadržaja faktora rasta vaskularnog endotela. Činjenica je da uvođenje faktora rasta vaskularnog endotela životinjama dovodi do ubrzanog povećanja veličine aterosklerotskih plakova i povećanja sadržaja makrofaga i endotelnih stanica u njima (Celletti F.L., Waugh J.M., 2001.). U tom kontekstu, izvješće da simvastatin potiskuje ekspresiju ovog faktora u koronarnim arterijama i da je to djelovanje neovisno o njegovom učinku na snižavanje lipida od velike je važnosti. Drugi čimbenik u aterogenezi su matrične metaloproteinaze odgovorne za izvanstaničnu proteolizu. Fluvastatin, simvastatin i cerivastatin inhibiraju izlučivanje metaloproteinaza matriksa makrofaga. Ovi podaci pokazuju da se inhibicijski učinak statina na pojedine komponente procesa angiogeneze može očitovati u antiangiogenom učinku.

Imunosupresivni učinak statina

U vezi s brzo rastućim brojem bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću koji se podvrgavaju kirurškim zahvatima na srčanim žilama, svojstvo statina da spriječe razvoj ateroskleroze u premoštenim žilama, kao iu arterijama presađenog srca, postaje sve važnije. sve važniji. Utvrđena je neobično brza progresija ateroskleroze koronarnih arterija nakon transplantacije srca primateljima.

Što se tiče prevencije prijeloma kostiju donjih ekstremiteta i zdjelice u starijih osoba, utvrđeno je da uzimanje simvastatina i lovastatina smanjuje rizik od prijeloma za 45-71%, uključujući žene u postmenopauzi - za 51%. To je zbog sposobnosti statina da stimuliraju proizvodnju proteina faktora 2 koji stvara kost za rast proliferacije i sazrijevanje osteoblasta, što ne samo da sprječava razvoj osteoporoze, već i potiče stvaranje koštanog tkiva.

Zaključak

Stoga najviše obećava daljnje dublje proučavanje pleiotropnih učinaka statina i njihove primjene u kliničkoj praksi, što može dovesti do smanjenja polimorbiditeta.

Pleiotropni učinci statina

Utjecaj na funkcionalno stanje endotela.
Učinak statina na čimbenike upale.
Antiishemično djelovanje statina.
Antioksidativni učinak statina.
Utjecaj na stanične komponente aterosklerotskog plaka, aktivaciju makrofaga, staničnu proliferaciju i apoptozu.
Učinak statina na hemostazu.
Učinak statina na angiogenezu.
Učinak statina na hipertrofiju miokarda.
Učinci koji nisu dokazani u velikim studijama:

antiaritmičko djelovanje;
usporavanje napredovanja Alzheimerove bolesti i demencije;
imunosupresivno djelovanje;
prevencija ozljeda.

U budućnosti će korištenje ove klasifikacije omogućiti ciljanije i usmjerenije proučavanje pleiotropnih učinaka statina i njihovu primjenu u praksi.

Recenzenti:

Ilnitsky A.N., doktor medicinskih znanosti, profesor Odsjeka za medicinsku rehabilitaciju Državnog sveučilišta Polotsk, Novopolotsk.
Pavlova T.V., doktor medicinskih znanosti, profesor, voditelj. Odjel za patologiju, Belgorod.

Bibliografska poveznica

Fesenko E.V., Proschaev K.I., Polyakov V.I. PLEIOTROPNI UČINCI TERAPIJE STATINIMA I NJIHOVA ULOGA U PREVLADAVANJU PROBLEMA POLIMORBIDITETA. // Suvremeni problemi znanosti i obrazovanja. - 2012. - br. 2.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=5773 (datum pristupa: 30.01.2020.). Predstavljamo vam časopise koje izdaje izdavačka kuća "Academy of Natural History"