Статины для снижения холестерина: выбираем и знакомимся с ними. Противопоказания, побочные действия статинов Эффект статинов достигает максимума через

Введение………………………………………………………………………………3

1. Механизм действия статинов…………………………………………………5

2. Общие принципы применения статинов………………………………..........6

3. Фармакологические эффекты статинов…………………………………...6

4. Фармакокинетика и фармакодинамика статинов……………………………8

5. Полиморфизм генов………………………………………………………….13

5.1. Полиморфизм генов, ответственных за фармакокинетику статинов……..13

5.2. Полиморфизм генов, ответственных за фармакодинамику статинов…….18

5.3. Полиморфизм генов, участвующих в патогенезе атеросклероза…………19

6. Место статинов в терапии…………………………………………………...20

7. Назначение и дозировка статинов…………………………………………..23

8. Противопоказания……………………………………..23

9. Лекарственное взаимодействие статинов…………………………………..24

Заключение………………………………………………………………………….27

Список литературы…………………………………………………………………28

Введение

Статины - ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, наиболее эффектив­ная и хорошо изученная группа гиполипидемических препаратов, которая обратимо ингибирует активность ключевого фермента биосинтеза холестерина (ХС) у человека.

Статины являются основными препаратами в лечении гиперлипопротеинемий IIa, IIb, III типов.

Результаты контролируемых клинических исследований с использованием статинов свидетельствуют, что эти лекарственные средства оказывают гиполипидемическое действие, снижают сердечно-сосудистую и общую смертность, улучшают качество жизни и прогноз больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и атеросклерозом.

Пре­параты этой группы радикально изменили подход к первичной и вто­ричной профилактике ИБС и других атеросклеротических сосудистых поражений, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические средства: никотиновую кислоту, фибраты, анионообменные смолы.

Однако не у всех больных применение этих ЛС оказывается эффективным. В то же время есть пациенты, у которых данные препараты вы­зывают нежелательные лекарственные реакции (НЛР), прежде всего, со стороны печени, поэтому их применение у данной категории больных становится ограниченным.

В современных условиях с использованием статинов была продемонстрирована возможность стабилизации и обратного развития атеросклеротических бляшек в коронарных артериях, уменьшением их наклонности к разрыву, улучшением эндотелиальной функции, подавлением клеточных реакций воспаления. Статины положительно влияют на ряд показателей, определяющих наклонность к образованию тромбов - вязкость крови, агрегация тромбоцитов и эритроцитов, концентрация фибриногена.

Результаты клинических исследований статинов последних лет продемонстрировали их эффективность и безопасность у больных артериальной гипертензией, сахарным диабетом второго типа, острым коронарным синдромом.

Механизм действия статинов

Статины являются ингибиторами фермента ГМГ-КоА редуктазы, ключевого фермента синтеза ХС. В результате снижения внутриклеточного содержания ХС, печеночная клетка увеличивает количество мембранных рецепторов к ЛПНП на своей поверхности, которые связывают и выводят из кровотока ЛПНП, таким образом, снижая его концентрацию в крови.

Одна из частей молекулы статинов (лактоновое кольцо) по своей структуре схожа с частью фермента ГМГ-КоА редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора кофермента (коэнзима) А, к которой прикрепляется этот фермент.

Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат, промежуточной субстанции в синтезе молекулы ХС.

Ингибирование активности ГМГ-КоА редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание ХС и происходит ускорение катаболизма ХС ЛПНП.

Наряду с гиполипидемическим действием, статины обладают плейотропными (нелипидными) эффектами, т.е. улучшают функцию эндотелия, снижают содержание С-реактивного белка, подавляют агрегацию тромбоцитов, пролиферативную активность гладкомышечных клеток и обладают рядом других свойств, механизм которых недостаточно изучен. Нелипидные эффекты статинов подробнее рассмотрены в главе 3.

Общие принципы применения статинов

Статины снижают ХС ЛПНП на 20-60%, триглицериды на 10-40% и повышают содержание ХС ЛПВП на 5-15%.

Длительное применение статинов, не менее 5 лет, снижает частоту смертельных исходов при ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний на 25-40%.

Максимальный гиполипидемический эффект наступает через 2-3 недели от начала лечения, однако результаты терапии по снижению сердечно-сосудистых осложнений начинают проявляться не ранее 6-9 месяцев от начала приема.

Выраженность эффекта зависит от суточной дозы препаратов. Считают, что каждое удвоение суточной дозы статинов сопровождается дополнительным снижением ХС ЛПНП на 6–7%.

Доза увеличивается каждые 4 недели, если не достигнуто желаемое содержание ХС.

К назначению максимальной суточной дозы статинов обычно прибегают в случаях высоких значений ХС, главным образом, у больных с семейной гиперхолестеринемией, не забывая о том, что прием высокой дозы статина опасен более частым развитием серьезных побочных эффектов (гиперферментемия, миопатия, рабдомиолиз).

При снижении ХС ЛПНП меньше 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) доза снижается.

Поддерживающая терапия проводится длительно, годами, под контролем показателей липидного обмена.

Фармакологические эффекты статинов

Статины обладают как липидными, так и нелипидными эффектами.

Гиполипидемический эффект связан со снижением содержания общего ХС за счет ХС ЛПНП. В зависимости от дозы статины снижают содержание до 65% (розувастатин в дозе 80 мг/сут). Действие статинов на содержание ХС ЛПНП зависит от дозы, но эта связь носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению содержания холестерина ЛПНП на 6% («правило шести»).

Эффективность разных статинов в отношении снижения содержания ХС ЛПНП различна. При использовании высоких доз (до 80 мг/сут) эффекты по снижению содержания ХС ЛПНП у разных статинов (аторвастатин и симвастатин, аторвастатин и флувастатин) становятся схожими.

Влияние статинов на содержание триглицеридов и холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) зависит от исходных значений их и, по-видимому, не зависит от дозы.

Применение статинов при умеренной гипертриглицеридемии обосновано, если содержание триглицеридов (ТГ) не превышает 4,4 ммоль/л. При этом можно добиться снижения уровня ТГ примерно на 1/3 от исходных значений. При выраженной гипертриглицеридемии (содержание триглицеридов более 10 ммоль/л) лечение статинами оправдано только в комбинации с фибратами или никотиновой кислотой.

Влияние статинов на содержание ХС ЛПВП еще не до конца изучено. При использовании статинов возможно повышение содержания ХС ЛПВП на 6-10%.

Один из новых статинов - форма флувастатина с замедленным высвобождением лекарственного вещества - способен повышать содержание ХС ЛПВП на 20%.

Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА практически не влияют на содержание фибриногена и липопротеида а (ЛП-а), считающимися дополнительными факторами риска развития атеросклероза.

Нелипидные эффекты статинов:

· Снижение активности медиаторов воспаления и проатерогенных медиаторов: ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ICAM-1), молекулы сосудистой адгезии типа I (VCAM-1), белка-хемоаттрактанта моноцитов (MCP-1), интерлейкина-8, CD 40L, тканевого фактора, снижение миграции и пролиферации гладких мышечных клеток.

· Антиоксидантные свойства (снижение способности к окислению фосфолипидов и ЛПНП).

· Улучшение функции эндотелия (усиление зависимой от эндотелия вазодилатации и синтеза оксида азота).

· Иммуномодулирующие свойства (увеличение количества Т-лимфоцитов).

· Снижение выработки фактора некроза опухоли.

· Повышение минерализации кости.

· Уменьшение литогенности желчи.

· В настоящее время ведутся работы по изучению влияния статинов на показатели артериального давления и противораковую активность.

Предполагается, что плейотропные эффекты статинов не связаны с их гиполипидемическим действием.

Основные побочные эффекты статинов — это боль в мышцах, утомляемость, повреждение печени, расстройства пищеварения, повышение сахара в крови, риск заболеть диабетом 2 типа. Менее известные, но распространенные проблемы у людей, принимающих статины, — нарушения памяти и мышления, похожие на старческое слабоумие. Побочные эффекты таблеток от холестерина волнуют людей, которые их принимают. Есть подозрения, что фармацевтические компании стараются преуменьшить частоту возникновения проблем со своими препаратами.

Побочные эффекты статинов: подробная статья

Повышенный риск побочных эффектов статинов — у людей, которые:

• принимают одновременно несколько лекарств от холестерина (не делайте этого!);
• старше 65 лет;
• страдают заболеваниями почек или печени;
• пьют много спиртного.

Пить много алкоголя — это больше двух порций в день для мужчин в возрасте до 65 лет. Для мужчин старше 65 лет, а также для всех женщин допускается не более одной порции спиртного в день. Одна порция алкоголя — это 10-15 граммов чистого спирта. Одна банка пива 0,33 л, один бокал вина или стопка крепкого 40-градусного спиртного напитка. Если пьете алкоголя больше, чем указано выше, то вам не следует лечиться статинами во избежание проблем с печенью. Обсудите это с врачом.

Статины последнего поколения: розувастатин

Если у вас высокий риск инфаркта и инсульта, то принимать статины нужно, несмотря на возможные побочные эффекты. Пациенты высокого риска — это больные гипертонией, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, атеросклерозом нижних конечностей, а также люди, перенесшие операцию стентирования или коронарного шунтирования. Им стоит отменять статины, только если побочные эффекты становятся непереносимыми. Потому что никакие другие лекарства и БАДы не могут так же значительно снизить риск сердечно-сосудистой катастрофы и продлить жизнь.

Боль в мышцах и суставах	Самый распространенный побочный эффект. Проблемы с мышцами могут причинять легкий дискомфорт или быть настолько серьезными, что затруднят вашу повседневную жизнь. Например, станет тяжело подниматься по лестнице или даже ходить.
Рабдомиолиз	Разрушение мышечных тканей, в результате которого в кровь попадают вещества, повреждающие почки. Больной ощущает острую боль и симптомы почечной недостаточности. Смертельно опасный, но крайне редкий побочный эффект.
Повреждение печени	Прием статинов может вызвать ухудшение результатов анализов крови на АЛТ, АСТ и другие ферменты печени. Но это еще не означает, что работа печени нарушена. Как правило, пациенты не испытывают никаких симптомов. Отменять прием лекарств нет необходимости. В 2012 году Минздрав США (FDA) сообщил, что опасность статинов для печени — меньше, чем считалось ранее.
Расстройства пищеварения	Прием статинов может вызвать тошноту, вздутие живота, понос или наоборот запор. На самом деле, это случается редко. Но статины могут усугубить расстройства пищеварения, которые уже были у пациента до начала лечения препаратами от холестерина. Попробуйте принимать лекарство в вечернее время вместе с пищей.
Повышение сахара в крови	Статины повышают сахар в крови, усиливают инсулинорезистентность. У людей, предрасположенных к диабету 2 типа, повышается риск развития этого заболевания. Стоит беспокоиться пациентам, имеющих метаболический синдром — избыточный вес, гипертонию, плохие анализы крови на холестерин и триглицериды. Тем не менее, можно принять меры профилактики и не отменять прием статинов.
Нарушения мышления и памяти	Фармацевтические компании делают вид, что этих побочных эффектов таблеток от холестерина не существует. На самом деле, они весьма распространены, создают много проблем больным и их родственникам. Например, пациент может забыть, куда он направлялся и кто он вообще такой. Возможны провалы в памяти на недавние события.

При подборе и коррекции дозировки статинов нужно меньше ориентироваться на «плохой» и «хороший» холестерин, а больше — на . Основная цель приема лекарств — не уменьшить «плохой» холестерин, а погасить хроническое вялотекущее воспаление. Посмотрите видео, чтобы разобраться, нужно вам принимать эти препараты или нет.

О воспалительной природе сердечно-сосудистых заболеваний подробно читайте в статье « «. Следите, как меняются результаты анализов крови на С-реактивный протеин под действием статинов. Возможно, окажется, что вам достаточно принимать минимальную дозировку этих препаратов. А чем меньше дозировка, тем ниже риск побочных эффектов.

Подробная информация о лекарствах:

Как нейтрализовать побочные эффекты статинов

Если беспокоит мышечная слабость, то к коэнзиму Q10 можно добавить еще 1-2 грамма . Суточную дозу этого средства можно разделить на 2 приема, обязательно на пустой желудок.

Боли в мышцах, которые вызывают статины, невозможно прекратить с помощью нестероидных противовоспалительных лекарств. Старайтесь лишний раз не принимать ибупрофен, ацетаминофен (парацетамол) и другие НПВС. От побочных эффектов статинов они не помогут, а дополнительную нагрузку на печень создадут.

Эффективные добавки с коферментом Q10 из США, оптимальные по цене:

• - с экстрактом боярышника
• Японский коэнзим Q10, расфасованный Doctors’ Best - лучшее соотношение цена/качество
• - японский продукт, лучшее качество

Как заказать Q10 и другие добавки из США на iHerb - или . Инструкция на русском языке.

Может оказаться сложно определить, чем являются неприятные симптомы, которые вы испытываете. Это побочные эффекты статинов или естественные возрастные нарушения? Чтобы разобраться, придется по согласованию с врачом сделать перерыв на 10-14 дней в приеме лекарства. Оцените, насколько по-разному вы себя чувствуете, когда принимаете статины и когда не делаете этого. На самом деле, проблемы с мышцами и суставами в большинстве случаев вызываются малоподвижным образом жизни, а лекарства тут ни при чем. К сожалению, вместо того, чтобы начать двигаться, больные предпочитают жаловаться на побочные эффекты таблеток, которые им назначил злодей-врач.

Попробуйте перейти с одного статина на другой, строго по рекомендации врача. Возможно, аторвастатин и розувастатин реже вызывают побочные эффекты, чем симвастатин. У этих препаратов реже бывают случаи негативного взаимодействия с другими лекарствами. Не меняйте самовольно лекарство, которое принимаете! Посоветуйтесь с врачом. Некоторым больным от перехода на аторвастатин или розувастатин становится не лучше, а хуже, чем было, пока они принимали симвастатин.

Препараты аторвастатина: инструкции по применению

Внимательно изучите информацию о взаимодействии статина, который вам назначили, с другими лекарствами. Могут быть проблемы с таблетками от давления, нарушений сердечного ритма, антибиотиками, противогрибковыми средствами, антидепрессантами, иммунодепрессантами и многими другими препаратами. Сообщите врачу обо всех лекарствах, добавках и травах, которые вы принимаете, прежде чем вам назначат статины. Возможно, розувастатин реже вызывает проблемы лекарственного взаимодействия, чем статины предыдущего поколения. Обсудите с врачом.

Кроме статинов, существуют еще другие таблетки, понижающие холестерин в крови. Это секвестранты желчных кислот, фибраты, ингибиторы всасывания холестерина в кишечнике (Эзетимиб). Они не понижают риск инфаркта, инсульта и смерти от всех причин, поэтому не принимайте их, даже если врач настаивает. Если у вас повышенные триглицериды в крови, то не принимайте фибраты, а вместо этого перейдите на . Триглицериды придут в норму уже через несколько дней. Не принимайте никакие другие средства от холестерина в комбинации со статинами.

Посмотрите также видео «Статины от холестерина: информация для пациентов».

Как привести в норму холестерин без статинов

Статины часто назначают людям, у которых повышенный холестерин, но нет никаких других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Для таких пациентов побочные эффекты от статинов будет больше, чем возможная польза. Чтобы привести в норму холестерин без вредных лекарств, перейдите на низко-углеводную диету и выполняйте другие шаги, указанные в статье « «.

Следите за своим более внимательно, чем за холестерином. Потому что С-реактивный протеин и другие маркеры воспаление достоверно предсказывают риск инфаркта и инсульта, а холестерин часто врет. Половина сердечно-сосудистых катастроф случаются с людьми, у которых нормальный холестерин в крови. Статины не только нормализуют холестерин, но и уменьшают хроническое вялотекущее воспаление. Многие специалисты считают, что это и есть их основное лечебное действие.

Выше рассказано, почему пациентам, имеющим высокий сердечно-сосудистый риск, необходимо принимать статины. Подробно описано, как определить, высокий у вас риск или низкий. Статины считаются не основным средством, а лишь дополняющим здоровое питание и физическую активность. Даже если вы начали принимать эти таблетки, никто не отменяет необходимость вести здоровый образ жизни.

Частые вопросы и ответы на них

Могут ли статины вызвать тревожность, депрессию, затуманенное мышление?

Да, все указанные вами симптомы могут быть побочными эффектами препаратов, нормализующих холестерин в крови. Выше в статье рассказано, как разобраться, что у вас случилось — возрастные нарушения или побочные эффекты лекарств.

Принимаю таблетки от холестерина уже 7 лет после перенесенного инфаркта. В последнее время беспокоит ухудшение памяти на недавние события. Что делать?

Изучите раздел этой статьи «Как привести в норму холестерин без статинов» и делайте, что в нем написано. По крайней мере, сможете уменьшить дозировки лекарств, а то и полностью отказаться от них. Если вы перенесли инфаркт, то у вас высокий риск повторного инфаркта. Это означает, что отменять статины нужно лишь в крайнем случае.

Беспокоит, что у меня тяжесть в ногах, отеки, одышка, трудно подниматься по лестнице. Это побочные эффекты статинов?

Да, все симптомы, которые вы перечислили, могут быть побочными эффектами статинов. Вопрос заставляет заподозрить, что у вас развивается сердечная недостаточность. Статины могут усугублять ее, потому что истощают запасы коэнзима Q10 — вещества, участвующего в выработке энергии в сердце. Изучите и делайте, что в ней написано. Отменяйте статины только по согласованию с врачом, который оценит для вас соотношение пользы и вреда от этих таблеток.

Могут ли статины вызвать судороги в ногах?

В принципе, могут. Но скорее, причиной является недостаток магния в организме. На всякий случай, сдайте анализы крови и мочи, которые проверяют, хорошо ли работают ваши почки. Если с почками окажется все нормально, то от судорог в ногах принимайте в больших дозах. Вам нужны эти таблетки в дозировках, указанных на сайте сайт, а не в низких дозах, в которых их обычно назначают врачи.

Могут ли статины вызывать пониженный уровень тестостерона у мужчин?

Могут, потому что тестостерон вырабатывается из холестерина. А вы этого не знали? Ну надо же…

Изучите раздел «Как привести в норму холестерин без статинов» и делайте, что там написано. Постарайтесь уменьшить дозировки статинов. Найдите толкового уролога и обсудите с ним, как повысить уровень тестостерона. Это может оказаться эффективная мера, но только по назначению врача, без фанатизма, никакого самолечения. Постарайтесь повысить свой тестостерон в крови до середины диапазона нормы. Это может улучшить не только вашу личную жизнь, но и показатели холестерина, снизить сердечно-сосудистый риск. Ни в коем случае не используйте «подпольные» средства, которые продаются в секс-шопах.

1

Статины, целенаправленно созданные для гиполипидемического лечения, далеко шагнули за пределы своего первоначального назначения благодаря наличию у них большого числа плейотропных эффектов. Понятие «плейотропности» предполагает: влияние препарата на несколько мишеней, запускающее различные биохимические процессы в организме. Помимо липид-снижающих эффектов статины обладают рядом плейотропных эффектов, таких как влияние на эндотелиальную функцию посредством увеличения выработки оксида азота (NO), противовоспалительный эффект, который осуществляется посредством уменьшения статинами выработки провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка, антиишемический и антиоксидантный эффекты. Статины стабилизируют атеросклеротическую бляшку с помощью увеличения содержания в ней коллагена и ингибирования металллопротеиназ. Также, терапия статинами влияет на гипертрофию миокарда, фиброз, систему гемостаза. Плейотропные эффекты статинотерапии включают и иммуносупрессивное дейтвие, предупреждение развитие остеопороза посредством увеличения выработки костеобразующего белка фактора 2 роста пролиферации и созревания остеобластов. Таким образом, плейотропные эффекты статинотерапии открывают преимущества перед другими липид-снижающими препаратами, поскольку они доступны и могут быть использованы не только в терапии сердечно-сосудистой патологии, но и при других заболеваниях.

полиморбидность

плейотропный эффект

1. Атрощенко Е.С. Плейотропные эффекты статинов: новый аспект действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы // Медицинские новости. - 2004. - № 3.- С. 59-66.

2. Булдакова Н.Г. Роль статинов в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Русский медицинский журнал. Кардиология. - 2008. - № 21. .- С.1449-1452.

3. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Алымов А.А. Место статинов в терапии больных ишемической болезнью сердца // Русский медицинский журнал. Кардиология. Эндокринология. - 2004. - № 9. .- С. 36-42.

4. Никитина Н.М., Ребров А.П. Место статинов в комплексной терапии больных ревматоидным артритом // Consilium Medicum. - 2009. - № 4. .- С. 76-86.

5. Kausik K. Ray, Christopher P. Cannon. The Potential Relevance of the Multiple Lipid-Independent (Pleiotropic) Effects of Statins in the Management of Acute Coronary Syndromes. // Journal of the American College of Cardiology. - 2005. - Vol. 46.- P. 1425-1433

6. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of Interleukin-6 and the Risk of Future Myocardial Infarction Among Apparently Healthy Men. // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - № 15. - 1767-1772.

7. Sager P.T., Melani L., Lipka L. Effect of coadministration of Ezetimibe and Simvastatin on High-Sensivity C-Reactive Protein // Am J. Cardiol. - 2003. - Vol. 92. - № 12. - 1414-1418.

8. Schonebeck U., eVaro N., Libby P. Soluble CD40L and cardiovascular risk in women. // Circulation. - 2001. -V. 104. - 2266-2268.

9. Vishal Tandon, G Bano, V Khajuria, A Parihar, S Gupta. Pleiotropic effects of statins// Indian Journal of Pharmacology.- 2005. - Vol. 37. - № 2. - P.77-85.

10. Wahre T., Yundestat A., Smith C., et al. Increased Expression of Interleukin-1 in Coronary Artery Disease With Downregulatory Effects of HMG-CoA Reductase Inhibitors. // Circulation. - 2004. - Vol 109. - № 16. - 1966-1972.

Введение. Понятие «плейотропности» предполагает влияние препарата на несколько мишеней, запускающее различные биохимические процессы в организме; дивергенцию биохимических и патофизиологических процессов, исходящих от основной (единственной) мишени.

Целью нашего исследования явилось изучениеплейотропных эффектов статинотерапии и их роль в преодолении проблемы полиморбидности, а также разработка классификации плейотропных эффектов статинов.

Материал и методы: анализ периодической литературы за последние 5 лет, интернет-ресурсы.

Результаты и обсуждение

Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия

В последние годы продемонстрировано положительное действие статинов на функцию эндотелия и жесткость артерий. Статины восстанавливают способность эндотелия к вазодилатации вследствие увеличения выработки эндотелием NO (оксид азота) через механизм усиления экспрессии NO-синтетазы. Этот эффект развивается вследствие как липиднормализующего действия статинов, так и независимо от него. Так, посредством активации протеинкиназы В (серин/треонин киназы Акt) непосредственно в эндотелиальных клетках фосфорилирование eNOS (эндотелиальная синтаза NO) вызывает повышение продукции NO при назначении симвастатина. Итогом ингибиции избытка одного из основных блокаторов активации eNOS путем образования гетерокомплекса с этим энзимом - кавеолина-1 является стимуляция продукции NO, что достигается при использовании статинов в очень малых концентрациях (0,01 нмоль), т.е. много меньших, чем необходимо для продукции NO (10 нмоль). Таким образом, это действие аторвастатина можно расценивать как липиднезависимое, иными словами - как проявление плейотропного эффекта.

Одним из главных вазоконстрикторов, синтезируемых непосредственно в эндотелии, является пептид эндотелина-1 (ЕТ-1), содержание которого повышено не только при выраженном атеросклерозе, но и на его ранних стадиях, а также при наличии дисфункции коронарных артерий.

Влияние статинов на факторы воспаления

У больных атеросклерозом происходят определенные клеточные и гуморальные сдвиги. Увеличивается активность цитокинов, белков острой фазы, ростовых факторов, молекул адгезии. Установлено, что основным фактором, инициирующим синтез С-реактивного белка (СРБ) гепатоцитами, являются цитокины, прежде всего интерлейкин-6 (ИЛ-6). Поскольку СРБ, интерлейкины и молекулы адгезии относятся к маркерам воспаления, то снижение их уровня может расцениваться как положительный эффект. Механизм снижения СРБ под влиянием статинов активно изучается в настоящее время. Статины способствуют ослаблению экспрессии семейства интерлейкинов ИЛ-1, обладающих провоспалительной направленностью действия, снижают уровень растворимого протеина (sCD40L), связанного с фактором некроза опухолей TNF-L. Высокий уровень sCD40L ассоциируется с повышенной частотой рецидива сердечно-сосудистых осложнений. Известны также антивоспалительные эффекты статинов, например их влияние на активацию лейкоцитов и снижение уровня СРБ. Показано, что провоспалительный цитокин фактор некроза опухоли, ухудшающий функцию эндотелия, может быть ингибирован в макрофагах при терапии статинами.

Антиишемическое действие статинов

Существуют данные в пользу антиишемического действия статинов. Примером защитного, антиишемического действия статинов является тот факт, что назначение высоких доз аторвастатина (80 мг/сут) в пределах временного интервала 24-96 ч после эпизода ОКС снижало риск возникновения таких сердечно-сосудистых событий («конечных точек»), как смерть, нефатальный острый инфаркт миокарда (ОИМ), внезапная смерть, количество повторяющихся эпизодов острого коронарного синдрома (ОКС), на 16%, что послужило основанием для кооперативных масштабных проектов AZ (Aggrastat-tо-zocor), PAEIT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) и PACST (Pravastatin in Acute Coronary Syndromes Trial).

Более того, в экспериментальных моделях на животных (in vivo ) в подавляющем числе наблюдений перечисленные выше эффекты были получены при использовании таких низких доз статинов, которые не могут повлиять на уровни липидов или не в состоянии вызвать существенной ингибиции ГМГ-КoA (3-гидрокси-3-метилглутарил-CoA) редуктазы. Оценивая этот «разочаровывающий» факт с позиции кардиолога-практика, можно отметить, что именно он свидетельствует о потенциальной возможности статинов вызывать разнообразные плейотропные эффекты, перспектива использования которых может оказаться чрезвычайно важной.

Антиоксидантный эффект статинов

Антиоксидантный эффект статинов ассоциируют с редукцией синтеза свободных кислородных радикалов. Это приводит к снижению образования окисленных ЛПНП (липопротеины низкой плотности), а следовательно, замедляет аккумуляцию холестерина в макрофагах, тормозит образование пенистых клеток, снижает их цитотоксичность, уменьшает уровень активности воспалительных процессов, что также тормозит атерогенез.

Влияние терапии статинами на клеточные компоненты атеросклеротической бляшки, активацию макрофагов, клеточную пролиферацию и апоптоз

Нестабильная бляшка, готовая к разрыву и появлению трещин, характеризуется тем, что ее истонченное фиброзно-измененное покрытие («шапка») содержит в себе много липопротеидов, единичные ГМК (гладкомышечные клетки) и чрезмерное количество макрофагов. Последние играют ключевую роль в плане разрушения внеклеточного матрикса бляшки путем или фагоцитоза, или секреции протеолитических энзимов, таких как металлопротеиназы матрикса (ММР). Статины стабилизируют атеросклеротическую бляшку с помощью увеличения содержания в ней коллагена и ингибирования металллопротеиназ. Статины могут влиять на состав бляшки посредством блокирования процесса аккумуляции макрофагов в моноцитах или снижения содержания свободного холестерина (ХС), а также путем уменьшения синтеза мевалоната и его дериватов, ответственных за эстерификацию ХС.

Начальные проявления атеросклероза характеризуются пролиферацией и миграцией ГМК. Этот процесс является патогенетическим, определяющим в плане прогрессирования повреждения сосудов у лиц с постоперационным рестенозированием и окклюзией венозных графтов.

Установлено, что максимальное снижение синтеза ХС в культуре клеток пациентов, леченных флувастатином, наблюдается спустя 1 час после приема лекарства, в то время как максимальный эффект ингибиции пролиферации ГМК - спустя 6 часов, т.е. при малой (не пиковой) концентрации статина в крови. В эксперименте установлено, что липофильные (аторвастатин, симвастатин и ловастатин) и гидрофильные статины (правастатин) по-разному влияют на процессы пролиферации сосудистых ГМК и апоптоз клеток, что может быть связано с их разной способностью проникать в клетку. С этими данными согласуются результаты по конечному действию разных статинов на неоинтимальное утолщение каротидной артерии, обусловленное пролиферацией ГМК у кроликов. В частности, показано, что ловастатин, симвастатин и флувастатин, в отличие от правастатина, обладают антипролиферативным эффектом, а по потенциальной возможности влиять на процесс пролиферации ГМК сильнее других действует церивастатин, менее выраженно - симвастатин, флувастатин и аторвастатин; наименьшим действием обладает праваcтатин. Описанные плейотропные эффекты статинов в отношении процессов апоптоза и пролиферации клеток могут рассматриваться только как потенциально полезные для кардиологов-практиков, поскольку клинического подтверждения данного действия к настоящему времени нет.

Влияние статинов на гипертрофию миокарда

Во многих экспериментальных работах было показано, что статины могут способствовать регрессу гипертрофии сердца и его фиброза путем воздействия на механизмы, участвующие в возникновении и прогрессировании ремоделирования сердечной мышцы, например воздействием на сигнальные молекулы, осуществляющие контроль за функцией сократительных белков и принимающие участие в процессе ремоделирования сердца посредством влияния на коллаген I, а также на тяжелоцепочечные энзимы фатального миозина, или снижением эффекта накопления внутриклеточного Ca2+, связанного с аноксией. Hе исключено, что кроме быстрого благоприятного влияния статинов на эндотелиальную дисфункцию коронарных сосудов, тесно связанную с прогнозом течения, при остром коронарном синдроме не последнюю роль в положительном действии больших доз аторвастатина (MIRACL, 2001) играет его кардиопротективный эффект.

Статины и гемостаз

На ранних этапах лечения статинами проявляется их антитромбогенная активность: активация фибринолиза, подавление прокоагуляционной активности крови. Было показано позитивное влияние статинов на показатели гемостаза и вазорегулирующую способность сосудистой стенки у больных нестабильной стенокардией. На фоне терапии аторвастатином наблюдали достоверное снижение агрегации тромбоцитов уже через 2 недели его применения. Отмечено снижение уровня фибриногена на 2-10% на фоне терапии аторвастатином или отсутствие динамики его уровня.

В ряде исследований продемонстрированы положительные эффекты ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на параметры фибринолиза. На фоне терапии правастатином отмечено снижение уровня PAI-1-антигена на 26-56%. Подобные эффекты описаны для ловастатина, аторвастатина, симвастатина и флувастатина.

Статины и васкуляризация атеросклеротической бляшки

Ангиогенез усиливается в условиях локальной гипоксии тканей, и, вероятно, этот процесс направлен на восстановление кровотока в условиях ишемии. Так, у больных ИБС (ишемической болезнью сердца) приступы стенокардии стимулируют развитие коллатерального кровоснабжения. С другой стороны, ангиогенез наблюдается и в атеросклеротических бляшках, что оказывает отрицательное действие на течение заболевания. Повышение содержания эндотелиального фактора роста сосудов в сыворотке крови отмечается у больных с повышенным содержанием холестерина в крови, независимо от наличия атеросклероза. Флувастатин приводит как к снижению уровня липидов, так и к уменьшению содержания эндотелиального фактора роста сосудов. Факт, что введение эндотелиального фактора роста сосудов животным приводит к ускоренному увеличению размеров атеросклеротических бляшек и увеличению содержания в них макрофагов и эндотелиальных клеток (Celletti F.L., Waugh J.M., 2001). В этом контексте большое значение имеет сообщение о том, что симвастатин подавляет экспрессию этого фактора в коронарных артериях и это действие не зависит от его липидоснижающего эффекта. Другим фактором атерогенеза являются матриксные металлопротеиназы, отвечающие за внеклеточный протеолиз. Флувастатин, симвастатин и церивастатин ингибируют секрецию матриксных металлопротеиназ макрофагов. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирующее влияние статинов на отдельные компоненты процесса ангиогенеза могут проявлятся в антиангиогенном действии.

Иммуносупрессивное действие статинов

В связи с быстро возрастающим числом больных ИБС, которым производится операция на сосудах сердца, приобретает большую значимость свойство статинов предотвращать развитие атеросклероза в шунтированных сосудах, а также в артериях трансплантированного сердца. Установлено необычайно быстрое прогрессирование атеросклероза венечных артерий после пересадки сердца реципиентам.

В отношении профилактики переломов костей нижних конечностей и таза у пожилых установлено, что прием симвастатина и ловастатина снижает риск переломов на 45-71%, в том числе у женщин в постменопаузе - на 51%. Это объясняется способностью статинов стимулировать выработку костеобразующего белка фактора 2 роста пролиферации и созревания остеобластов, что не только предупреждает развитие остеопороза, но и способствует формированию костной ткани.

Заключение

Таким образом, наиболее перспективным является дальнейшее более углубленное изучение плейотропных эффектов статинов и применение их в клинической практике, что может привести к снижению полиморбидности.

Плейотропные эффекты статинов

1. Влияние на функциональное состояние эндотелия.
2. Влияние статинов на факторы воспаления.
3. Антиишемическое действие статинов.
4. Антиоксидантный эффект статинов.
5. Влияние на клеточные компоненты атеросклеротической бляшки,активацию макрофагов, клеточную пролиферацию и апоптоз.
6. Влияние статинов на гемостаз.
7. Влияние статинов на ангиогенез.
8. Влияние статинов на гипертрофию миокарда.
9. Эффекты, не доказанные в крупных исследованиях:

• антиаритмическое действие;
• замедление прогрессирования болезни Альцгеймера и деменции;
• иммуносупрессивное действие;
• профилактика травматизма.

В дальнейшем использование данной классификации позволит более направленно и прицельно изучать плейотропные эффекты статинов и в будущем применять их в практике.

Рецензенты:

• Ильницкий А.Н., д.м.н., профессор кафедры медицинской реабилитации Полоцкого государственного университета, г. Новополоцк.
• Павлова Т.В., д.м.н.к, профессор, зав. кафедрой патологии, г. Белгород.

Библиографическая ссылка

Фесенко Э.В., Прощаев К.И., Поляков В.И. ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОТЕРАПИИ И ИХ РОЛЬ В ПРЕОДОЛЕНИИ ПРОБЛЕМЫ ПОЛИМОРБИДНОСТИ. // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 2.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=5773 (дата обращения: 30.01.2020). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»